ДИРЕКТИВА 2001/83/ЕО НА ЕВРОПЕЙСКИЯ ПАРЛАМЕНТ И НА СЪВЕТА от 6 ноември 2001 година за утвърждаване на кодекс на Общността относно лекарствени продукти за хуманна употреба

Обн. L ОВ. бр.311 от 28 Ноември 2001г.

Текст на документа в сайта на EUR-Lex


Актове от българското законодателство, цитиращи текущия документ.


Изменена със:

>M1 Директива 2002/98/ЕО на Европейския Парламент и на Съвета от 27 януари 2003 година

>M2 Директива 2003/63/ЕО на Комисията от 25 юни 2003 година

>M3 Директива 2004/24/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 31 март 2004 година

>M4 Директива 2004/27/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 31 март 2004 година

>M5 Регламент (ЕО) № 1901/2006 на Европейския парламент и на Съвета от 12 декември 2006 година

>M6 Регламент (ЕО) № 1394/2007 на Европейския парламент и на Съвета от 13 ноември 2007 година

>M7 Директива 2008/29/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 11 март 2008 година

>M8 Директива 2009/53/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 18 юни 2009 година

>M9 Директива 2009/120/ЕО на Комисията от 14 септември 2009 година

Поправена със:

>C1 Поправка, ОВ L 87, 31.3.2009 r., стр. 174 (1394/2007)


ЕВРОПЕЙСКИЯТ ПАРЛАМЕНТ И СЪВЕТЪТ НА ЕВРОПЕЙСКИЯ СЪЮЗ,


като взеха предвид Договора за създаване на Европейската общност и по-специално член 95 от него,


като взеха предвид предложението на Комисията,


като взеха предвид становището на Икономическия и социалния комитет1,


в съответствие с процедурата, посочена в член 251 от Договора2,


като имат предвид, че:


(1) Директива 65/65/ЕИО на Съвета от 26 януари 1965 г. относно сближаването на законовите, подзаконови и административни разпоредби, свързани с лекарствените продукти3, Директива 75/318/ЕИО на Съвета от 20 май 1975 г. относно сближаването на законодателствата на държавите-членки, свързани с аналитичните, токсико-фармакологичните и клиничните стандарти и протоколи по отношение на изпитването на патентовани лекарствени продукти4, Директива 75/319/ЕИО на Съвета от 20 май 1975 г. относно сближаването на законовите, подзаконови и административни разпоредби, свързани с патентовани лекарствени продукти5, Директива 89/342/ЕИО на Съвета от 3 май 1989 г. относно разширяването на приложното поле на Директиви 65/65/ЕИО и 75/319/ЕИО и установяване на допълнителни разпоредби за имунологичните лекарствени продукти, представляващи ваксини, токсини, серуми и алергени6, Директива 89/343/ЕИО на Съвета от 3 май 1989 г. относно разширяването на приложното поле на Директиви 65/65/ЕИО и 75/319/ЕИО и установяване на допълнителни разпоредби за радиофармацевтиците7, Директива 89/381/ЕИО на Съвета от 14 юни 1989 г. относно разширяването на приложното поле на Директиви 65/56/ЕИО и 75/319/ЕИО относно сближаването на законовите, подзаконовите и административните разпоредби, отнасящи се до лекарствените продукти, и установяване на специални разпоредби за патентованите лекарствени продукти, производни на човешка кръв или плазма 8, Директива 92/25/ЕИО на Съвета от 31 март 1992 г. относно дистрибуцията на едро на лекарствени продукти за хуманна употреба 9, Директива 92/26/ЕИО на Съвета от 31 март 1992 г. относно класификацията при отпускането на лекарствени продукти за хуманна употреба10, Директива 92/27/ЕИО на Съвета от 31 март 1992 г. относно етикетирането и упътванията за лекарствените продукти за хуманна употреба11, Директива 92/28/ЕИО на Съвета от 31 март 1992 г. относно рекламата на лекарствените продукти за хуманна употреба12 и Директива 92/73/ЕИО на Съвета от 22 септември 1992 г. относно разширяване на приложното поле на Директиви 65/65/ЕИО и 75/319/ЕИО относно сближаването на законовите, подзаконови и административни разпоредби относно лекарствените продукти и установяване на допълнителни разпоредби относно хомеопатичните лекарствени продукти13, са променяни неколкократно и то съществено. Поради това, за по-голяма яснота и рационалност посочените директиви следва да бъдат кодифицирани чрез събирането им в единен текст.


(2) Основната цел на всички правила за производството, разпространението и употребата на лекарствените продукти трябва да е защитата на общественото здраве.


(3) Тази цел обаче трябва да се постигне със средства, които да не възпрепятстват развитието на фармацевтичната промишленост или търговията с лекарствени продукти в рамките на Общността.


(4) Различията между някои национални разпоредби и по-специално в разпоредбите, отнасящи се до лекарствените продукти (с изключение на субстанциите или съставките, представляващи храни, храни за животни или хигиенни препарати) възпрепятстват търговията с тях в рамките на Общността и поради това пряко влияят върху функционирането на вътрешния пазар.


(5) Такива пречки трябва съответно да бъдат отстранени; като имат предвид, че за това е необходимо сближаване на съответните разпоредби.


(6) За намаляването на все още съществуващите различия следва, да се определят правила за контрол на лекарствените продукти и да се уточнят задълженията на компетентните органи на държавите-членки с оглед осигуряване на съответствието с правните изисквания.


(7) Понятията "вредност" и "терапевтично действие" могат да се разглеждат само в тяхната взаимовръзка и имат само относително значение, в зависимост от развитието на научните познания и като се вземе предвид предназначението на лекарствения продукт. Документите и данните, които трябва да се прилагат към заявлението за разрешение за търговия, доказват, че терапевтичната ефективност на продукта надделява над потенциалните рискове.


(8) Стандартите и протоколите за извършване на тестовете и изпитанията на лекарствените продукти, които са ефективно средство за техния контрол и следователно за опазване на общественото здраве, могат да улеснят разпространението на лекарствените продукти, като определят общи правила за провеждане на тестовете и изпитанията, съставяне на документацията и проверка на заявленията.


(9) Опитът показва, че е препоръчително да се уточнят по-добре случаите, при които не е необходимо да се представят резултати от токсикологични, фармакологични или клинични изпитания за получаване на разрешение за лекарствен продукт, подобен по същество на вече разрешен продукт, като се внимава по-новите предприятия да не бъдат ощетявани.


(10) Съществуват обаче съображения, свързани с общественото благо, за това, да не се извършват многократни изпитания върху хората и животните, без това да е наложително.


(11) Приемането на едни и същи стандарти и протоколи от всички държави-членки ще даде възможност на компетентните органи да вземат решенията си въз основа на единни изпитания и в зависимост от общи критерии и следователно ще допринесе да се избегнат различията в оценката.


(12) С изключение на лекарствените продукти, които са предмет на централизираната процедура на Общността за получаване на разрешението, установена с Регламент (ЕИО) № 2309/93 на Съвета от 22 юли 1993 г. за установяване на общностни процедури за разрешения и контрол на лекарствените продукти за хуманна употреба и за ветеринарна употреба и за създаване на Европейска агенция за оценка на лекарствени продукти14, разрешението за търговия с медицински продукти, предоставяно от компетентен орган в една държава-членка, би следвало да бъде признато от компетентните органи на останалите държави-членки, освен ако те имат сериозни основания да допускат, че разрешаването на даденото лекарство може да представлява риск за общественото здраве. В случай на несъгласие между държавите-членки относно качеството, безвредността и ефекасността на лекарствения продукт, следва да се пристъпи към научна оценка на проблема в съответствие с общностните стандарти, за да се стигне до единно и задължително за съответните държави-членки решение. Като имат предвид, че това решение следва да бъде прието по ускорена процедура при тясно сътрудничество между Комисията и държавите-членки.


(13) За тази цел следва да се създаде Комитет за патентовани лекарствени продукти към Европейската агенция за оценка на лекарствените продукти, учредена съгласно цитирания по-горе Регламент (ЕИО) № 2309/93.


(14) Настоящата директива представлява важна стъпка към осъществяването на целта - свободно движение на лекарствените продукти. Ще бъдат необходими обаче по-нататъшни мерки за премахване на все още съществуващите бариери пред свободното движение на лекарствените продукти, като се вземе под внимание придобитият опит, по-специално в рамките на посочения Комитет за патентовани лекарствени продукти.


(15) За по-добра защита на общественото здраве и за да се избегнат излишните повтарящи се усилия по време на проучване на заявленията за разрешение за търговия с лекарствените продукти, държавите-членки следва систематично да изготвят доклади за оценка на всеки разрешен от тях лекарствен продукт и да ги представят при поискване. Освен това държавите-членки следва да могат да преустановят проучването на определено заявление за разрешение за търговия на лекарствен продукт, който се проучва активно от друга държава-членка, с оглед да бъде признато взетото от последната държава-членка решение.


(16) След установяването на вътрешния пазар, може да се разреши премахване на специфичните контролни процедури, чиято цел е да гарантира качеството на внесените от трети страни лекарствени продукти, само ако има надлежни договорености с Общността, които гарантират, че необходимите контролни процедури са извършени в страната-износителка.


(17) Необходимо е да се приемат специфични разпоредби относно имунологичните, хомеопатичните лекарствени продукти, радиофармацевтиците, както и лекарствените продукти на базата на човешка кръв и плазма.


(18) Всички правила за радиофармацевтиците трябва да отчетат Директива 84/466/Евратом на Съвета от 3 септември 1984 г. относно определяне на основните мерки за радиологична защита на лицата, подложени на медицински изследвания или лечение15. Следва освен това да се вземе предвид и Директива 80/836/Евратом на Съвета от 15 юли 1980 г. за изменение на директивите относно установяване на основните стандарти за безопасност с оглед опазване здравето на обществеността и работниците срещу опасности в резултат от йонизираща радиация16, и чиято цел е да осигури защитата на работниците или на пациентите срещу прекомерните или ненужно високи равнища на йонизиращите лъчения, по-специално в член 5в от нея, според който се изисква предварително разрешение в случай на прибавяне на радиоактивни вещества към лекарствените продукти, както и при внос на подобни лекарствени продукти.


(19) Общността подкрепя безусловно усилията на Съвета на Европа да насърчава доброволното безвъзмездно даряване на кръв и плазма, с тенденция към самостоятелното осигуряване в рамките на цялата Общност с кръвни продукти и за да осигури спазването на етичните принципи в търговията с терапевтични субстанции с хуманен произход.


(20) Правилата, предвидени да гарантират качеството, безвредността и ефективността на лекарствените продукти, производни на човешка кръв и плазма, трябва да се прилагат еднакво към публичните и частните предприятия, като същото се отнася и до кръв и плазма, внос от трети страни.


(21) Като се имат предвид специфичните характеристики на хомеопатичните лекарствени продукти, като например много ниската концентрация на активни съставки в тях и трудността при прилагането към тях на конвенционалната статистическа методика при клиничните изпитания, желателно е да се предвиди процедура за специална опростена регистрация за този вид хомеопатични лекарствени продукти, пуснати на пазара без терапевтични индикации, във фармацевтична форма и в дози, които не представляват риск за пациента.


(22) Антропософските лекарствени продукти, описани в официална фармакопея и приготвени по хомеопатичен метод, по отношение на регистрацията и разрешението за търговия, се отнасят към хомеопатичните лекарствени продукти.


(23) Необходимо е на потребителите на хомеопатични лекарствени продукти приоритетно да се предоставя ясна индикация за хомеопатичния им характер, както и достатъчни гаранции по отношение на тяхното качество и безвредност.


(24) Правилата за производството, контрола и инспектирането на хомеопатичните лекарствени средства трябва да бъдат хармонизирани, за да се разреши разпространението на цялата територия на Общността на лекарствени продукти, които са безвредни и с добро качество.


(25) По отношение на пуснат на пазара хомеопатичен лекарствен продукт с терапевтични индикации или форма, която може да представлява риск, свързан с търсения терапевтичен ефект, който трябва да бъде балансиран, следва да се прилагат обичайните правила за разрешение за търговия на лекарствени продукти. По-специално държавите-членки с традиции в хомеопатията следва да могат да прилагат специфични правила за оценка на резултатите от изпитанията, които имат за цел да установят безвредността и ефикасността на тези лекарствени форми, при условие, че ги нотифицират на Комисията.


(26) За да се улесни разпространението на лекарствените продукти и да се избегне извършването в друга държава-членка на вече извършен контрол в дадена държава-членка, следва да се определят минималните изисквания за производство и внос от трети страни, както и за издаването на съответното разрешение.


(27) Следва да се осигури извършването на наблюдението и контрола на производството на лекарствените продукти в държавите-членки от лице, което да отговаря на минималните условия за квалификация.


(28) Преди да се издаде разрешение за търговия даден имунологичен лекарствен продукт или лекарствен продукт, производен на човешка кръв и плазма, производителят трябва да докаже, че може да осигурява съответствие на качеството на различните партиди. Преди издаването на разрешение за търговия с лекарствените продукти, производни на човешка кръв или плазма, производителят трябва също така да докаже, доколкото развитието на техниката позволява това, че няма специфична вирусна зараза.


(29) Следва да се хармонизират условията, регулиращи снабдяването с лекарствените продукти.


(30) За тази цел всяко лице, което пътува в рамките на Общността има право да носи със себе си за собствена употреба разумно количество лекарствени продукти, придобити по законен начин. За лицата, установени в дадена държава-членка, трябва да има възможност да получават от друга държава-членка разумно количество лекарствени продукти за собствена употреба.


(31) Освен това, по силата на Регламент (ЕО) № 2309/93/ЕИО, някои лекарствени продукти са предмет на разрешение за търговия в Общността. В този контекст е необходимо да се изготви класификация за доставката на лекарствени продукти, получили разрешение за търговия в Общността. Следователно е важно да бъдат определени критерии, въз основа на които да се вземат решенията от страна на Общността.


(32) Поради това на първо време е подходящо да се хармонизират основните принципи, приложими за класификацията по отношение на доставката на лекарства в Общността или в съответната държава-членка, като се вземат под внимание вече установените принципи в тази област от Съвета на Европа, както и извършената работа по хармонизацията в рамките на ООН по отношение на наркотичните и психотропните средства.


(33) Разпоредбите, отнасящи се до класификацията на лекарствени продукти за целите на доставката, не засягат разпоредбите на националните разпоредби за социално осигуряване във връзка с възстановяването на сумите или безплатното получаване на лекарствени продукти, изискващи рецепта.


(34) Редица операции, включващи дистрибуция на едро на лекарствените продукти за хуманна употреба могат да обхванат едновременно няколко държави-членки.


(35) Необходимо е да се упражнява контрол върху цялата дистрибуторска мрежа за лекарствени продукти, от производството или от вноса в Общността до продажбата им на населението, така че да се гарантира запазването, транспортирането и манипулирането им при подходящи условия. Изискванията, които трябва да се приемат за тази цел, ще улеснят в значителна степен изтеглянето от пазара на дефектни продукти и ще дадат възможност за по-ефективна борба срещу фалшифицирането на лекарствени продукти.


(36) Всеки участник в дистрибуцията на лекарствените продукти на едро следва да притежава специално разрешение. От изискването за такова разрешение следва за бъдат освободени фармацевтите и лицата, оправомощени да доставят лекарствени продукти на населението и чиято дейност се ограничава само до това. За целите на контрола на цялата дистрибуторска мрежа за лекарствени продукти обаче е необходимо фармацевтите и лицата, оправомощени да доставят лекарствени продукти на населението, да водят регистрите, в които са посочени сделките по получените лекарствени продукти.


(37) Разрешението трябва да бъде предмет на определени основни изисквания, чието спазване е отговорност на съответната държава-членка; като имат предвид, че всяка държава-членка трябва да признава предоставените от останалите държави-членки разрешения.


(38) Някои държави-членки налагат на търговците на едро, които доставят лекарствени продукти на фармацевтите и на лицата, оправомощени да доставят лекарствени продукти на населението, известни задължения от обществен интерес. Държавите-членки трябва да могат да продължават да налагат тези задължения на търговците на едро, установили се на тяхна територия. Те трябва да имат възможност също така да ги прилагат към търговците на едро в останалите държави-членки, при условие че тези изисквания не са по-строги от наложените на техните търговци на едро, и че такива задължения могат да се считат за оправдани от гледна точка на опазване на общественото здраве и за съответстващи на целите на такава защита.


(39) Следва да се определят правила относно начините на представяне на етикетирането и на листовките с упътвания.


(40) Разпоредбите, регулиращи информацията, предоставяна на потребителите, следва да осигурява високо равнище на защита на потребителите, така че лекарствените продукти могат да се употребяват правилно въз основа на изчерпателна и разбираема информация.


(41) Търговията с лекарствени продукти, чието етикетиране и листовки с упътвания отговарят на изискванията на настоящата директива, не следва да се забранява или възпрепятства поради основания, свързани с етикетирането или листовките с упътвания.


(42) Настоящата директива не нарушава прилагането на мерките, приети в изпълнение на Директива 84/450/ЕИО на Съвета от 10 септември 1984 г. относно сближаване на законовите, подзаконовите и административните разпоредби на държавите-членки, свързани с подвеждащи реклами17.


(43) Освен това всички държави-членки са приели по-нататъшни специфични мерки, свързани с рекламата на лекарствените продукти. В тези мерки обаче има различия. Тези различия могат да окажат влияние върху функционирането на вътрешния пазар поради това, че разпространяваната реклама в дадена държава-членка може да окаже влияние и в останалите държави-членки.


(44) Директива 89/552/ЕИО на Съвета от 3 октомври 1989 г. относно съгласуването на някои разпоредби, установени в действащи закони, подзаконови и административни актове на държавите-членки относно извършването на телевизионна дейност18 забранява телевизонната реклама на лекарствени продукти, които могат да се получат само срещу рецепта от лекар в държавата-членка, под чиято юрисдикция е телевизинното разпространение. Този принцип следва да бъде общо приложим чрез разпростирането му и за другите медии.


(45) Рекламата сред населението на лекарствени продукти, които се отпускат без лекарско предписание, може да окаже влияние върху общественото здраве, ако е прекалена и необмислена. Когато е разрешена, тя следва да отговаря на някои основни критерии, които следва да бъдат формулирани.


(46) Освен това трябва да се забрани безплатната дистрибуция сред населението на мостри с рекламна цел.


(47) Рекламата на лекарствени продукти пред лица, имащи правоспособност да ги предписват или отпускат, допринася за тяхната информираност. Тази реклама обаче следва да се извършва при стриктни условия и да подлежи на ефективен мониторинг, като се вземе предвид по-специално извършената в рамките на Съвета на Европа.


(48) Рекламирането на лекарствени продукти следва да е обект на съответен и ефективен контрол. В това отношение следва да се имат предвид механизмите за контрол, установени с Директива 84/450/ЕИО.


(49) Търговските представители за фармацевтични продукти играят важна роля за рекламата им. Поради това следва трябва да им се наложат някои задължения и по-специално задължението да представят на посетеното лице характеристиките на съответния продукт в обобщение.


(50) Лицата, притежаващи правоспособност да предписват лекарствени продукти, трябва да бъдат в състояние да изпълняват тези функции при пълна обективност, без да се влияят от преки или непреки финансови подбуди.


(51) Следва да има възможност за раздаване на безплатни мостри на лекарствени продукти, като се спазват някои рестриктивни условия, на лица с правоспособност да предписват или отпускат такива, за да могат те да се запознаят с новите лекарствени продукти и да придобият опит по отношение на употребата им.


(52) Лицата, имащи правоспособност да предписват или отпускат лекарствени продукти, трябва да разполагат с неутрални и обективни източници на информация за лекарствените продукти на пазара. Като имат предвид обаче, че е задължение на държавите-членки трябва да вземат всички необходими мерки за тази цел, в зависимост от специфичното им ситуация.


(53) Всяко предприятие, което произвежда или внася лекарствени продукти, следва да разполага с механизъм, който да дава възможност да се гарантира съответствието на информацията, предоставена за даден лекарствен продукт, на одобрените условия за употреба.


(54) За да се гарантира безвредността на лекарствените продукти, които са в употреба, е необходимо системите за фармакологичен надзор в Общността постоянно да се адаптират към научния и техническия прогрес.


(55) Необходимо е да се държи сметка за промените, произтичащи от международното хармонизиране на дефинициите, терминологията и технологичните постижения в областта на фармакологичния надзор.


(56) Нарастващото използване на електронните мрежи за предаване на информация относно вредни странични ефекти на лекарствените продукти, търгувани на територията на Общността, има за цел да даде възможност на компетентните органи за едновременен обмен на информация.


(57) В интерес на Общността е да осигури, съгласуваността на системите за фармакологичен надзор на лекарствените продукти, които са обект на централизирана процедура за разрешение, и на останалите, които са обект на друга разрешителна процедура.


(58) Титулярите на разрешение за търговия следва да носят активна отговорност за текущия фармакологичен надзор на лекарствените продукти, които те пускат в търговската мрежа.


(59) Следва да се утвърдят необходимите мерки за прилагане на настоящата директива в съответствие с Решение 1999/468/ЕО на Съвета от 28 юни 1999 г. относно установяване на начините за упражняване на изпълнителните правомощия, поверени на Комисията19.


(60) Комисията следва да бъде оправомощена да приеме всички необходими промени в приложение І, за да ги съобрази с научния и техническия прогрес.


(61) Настоящата директива не следва да засяга задълженията на държавите-членки по отношение на сроковете за транспониране на директивите, посочени в приложение ІІ, част Б.


ПРИЕХА НАСТОЯЩАТА ДИРЕКТИВА:


ДЯЛ І


ДЕФИНИЦИИ


Член 1


По смисъла на настоящата директива следните термини имат следното значение:


1. Патентован лекарствен продукт :

>M4

__________

2. Лекарствен продукт:

a) Всяко вещество или комбинация от вещества, представени като притежаващи свойства за лекуване или профилактика на болести по човека; или

б) Всяко вещество или комбинация от вещества, което може да бъде използвано или предписвано на хората или с цел възстановяване, корекция или промяна на физиологичните >M4функции чрез упражняване на фармакологично, имунологично или метаболитно действие, или с цел поставяне на медицинска диагноза.


3. Субстанция:


Всяко вещество, без оглед на произхода му, който може да бъде:


- хуманен, като например :


човешката кръв и кръвните продукти от нея,


- животински, като например :


микроорганизми, цели животни, части от органи, животински секрети, токсини, екстракти, кръвни продукти,


- растителен, като например :


микроорганизми, растения, части от растения, растителни секрети, екстракти,


- химически, като например :


елементи, натурални химични вещества и химични продукти, преработени или синтетични,


4. Имунологичен лекарствен продукт:


Всеки лекарствен продукт, състоящ се от ваксини, токсини, серуми или алергенни продукти:


а) ваксини, токсини и серуми, които включват по-специално :


(i) агенти, използвани с цел създаване на активен имунитет, като например холерната ваксина, БЦЖ, полиомиелитната ваксина, вариолната ваксина;


(ii) агенти, използвани за диагностика на имунното състояние, включително туберкулин PPD, токсини, използвани за тестовете на Шик и Дик, бруцелин;


(iii) агенти, използвани за създаване на пасивен имунитет, като например дифтериен антидот, противовариолен глобулин, лимфоцитен имуноглобулин;


б) "алергенни продукти" - всеки лекарствен продукт, предназначен за идентифициране и предизвикване на специфично и придобито изменение на имунологичната реакция на даден алергизиращ агент;

>M6

4а. Лекарствен продукт за модерна терапия:

Продукт съгласно определението в член 2 от Регламент (ЕО) № 1394/2007 на Европейския парламент и на Съвета от 13 ноември 2007 г. относно лекарствените продукти за модерна терапия (ОВ L 324, 10.12.2007 г., стр. 121.).

>M4

5. Хомеопатичен лекарствен продукт:

Всеки лекарствен продукт, приготвен от веществата, наречени хомеопатични материали в съответствие с хомеопатичната производствена процедура, описана от Европейската фармакопея или, при липса на такава, от фармакопеите, официално използвани в момента в държавите-членки. Хомеопатичният лекарствен продукт може да съдържа редица съставни вещества.

6. Радиофармацевтик:


Всеки лекарствен продукт, който, вече готов за употреба, съдържа един или няколко радионуклиди (радоактивни изотопи), включени в него с медицинска цел;


7. Генератор на радионуклиди:


Всяка система, съдържаща определен основен радионуклид, който се използва за производство на производен радионуклид, получен чрез извличане или всякакъв друг метод и включен в радиофармацевтика;


8. >M4 Кит <:


Всеки препарат, който трябва да се преобразува или комбинира с радионуклиди в краен радиофармацевтик, обикновено непосредствено преди приема;


9. Радионуклиден прекурсор:


Всеки друг радионуклид, произвеждан за радиоактивно маркиране на друга субстанция непосредствено преди приема;


10. Лекарствени продукти, производни от човешка кръв или плазма :


Лекарствени продукти на базата на промишлено произведени от държавни или частни фирми кръвни съставки; тези лекарствени продукти включват по-специално албумин, кръвосъсирващи фактори и човешки имуноглобулини;


11. Страничен ефект:


Вредна и нежелателна реакция на даден лекарствен продукт, получаваща се при дози, използвани обикновено при човека за профилактика, диагностика или лечение на заболяване, или за възстановяване, корекция или изменение на физиологична функция.


12. Опасен страничен ефект:


Страничен ефект с летален изход, т.е. поставя в опасност живота на пациента, изисква хоспитализация или продължаването й, причинява инвалидност или тежка или трайна нетрудоспособност или се изразява в аномалия/конгенитална малформация;


13. Неочакван страничен ефект:


Страничен ефект, чието естество, острота или развитие не съответстват на обобщението на характеристиките на продукта;


14. Периодични актуализирани доклади за безвредност:


Периодични доклади, съдържащи регистрирана информация, посочена в член 104;


15. Проучвания за безвредност след получаване на разрешение:


Фармако-епидемиологично проучване или клинично изпитание, извършвани съгласно условията на разрешението за търговия, с цел да се идентифицира или определи размерът на риска по отношение на разрешения лекарствен продукт.


16. Злоупотреба с лекарствени продукти:


Съзнателна прекалена, постоянна или спорадична употреба на лекарствени продукти, придружена с опасни физически или психологически реакции;


17. Дистрибуция на едро на лекарствени продукти :


Всяка дейност, която включва снабдяване, притежаване, доставка или експорт на лекарствени продукти, с изключение на снабдяване на населението. Тези дейности се осъществяват с производителите или с техните депозитари, с вносителите, с други търговци на едро, или с фармацевтите и с лицата, оправомощени да доставят лекарствени продукти на населението в съответната държава-членка ;


18. Задължение от публичен интерес:


Задължение, според което съответните търговци на едро трябва да гарантират непрекъснато наличието на подходящ асортимент от лекарствени продукти, които отговарят на изискванията на дадена географски определена територия, както и да осигуряват исканите доставки за цялата въпросна територия в много кратки срокове;


>M4

18a Представител на титуляра на разрешение за търговия: Лицето, обикновено известно като местен представител, упълномощено от титуляра на разрешението за търговия да го представлява в съответната държава-членка.


19. Медицинско предписание:


Всяко предписване на лекарствени продукти от страна на правоспособен професионалист;


>M4

20. Наименование на лекарствения продукт: Наименованието може да бъде измислено наименование, за да не се обърква с общоприетото име или общоприетото или научно наименование, придружено от търговската марка или наименованието на титуляра на разрешението за търговия.

21. Общоприето наименование:


Международно непатентовано наименование, препоръчано от Световната здравна организация, а ако няма такова - обичайното международно общоприето наименование;


22. Сила на лекарствения продукт:


Съдържанието на активни субстанции, изразено количествено чрез единица за прием, обем или тегло, в зависимост от формата на дозиране;


23. Първична опаковка :


Съд или друга форма на опаковка, които са в непосредствен контакт с лекарствения продукт;


24. Външна опаковка:


Опаковката, в която е поставена първичната опаковка;


25. Етикетиране:


Информацията върху първичната или външната опаковка;


26. Листовка с упътване:


Листовка, съдържаща информацията за потребителя, придружаваща лекарствения продукт;


>M4 27.

Агенция:

Европейската агенция за лекарствени продукти, учредена с Регламент (ЕО) № 726/2004 (ОВ L 136, 30.4.2004 г., стр. 1.).


28. Рискове, свързани с използването на лекарствения продукт: — всеки риск за качеството, безвредността или ефективността на лекарствения продукт по отношение на здравето на пациентите или общественото здраве; — всеки риск от нежелано въздействие върху околната среда.


28a. Баланс риск-полза: Оценка на положителните терапевтични ефекти от лекар- ствения продукт по отношение на рисковете, определени в точка 28, първо тире. >M3


29. традиционен растителен лекарствен продукт: растителен лекарствен продукт, който отговаря на условията, определени в член 16а, параграф 1.

>M3


30. растителен лекарствен продукт: лекарствен продукт, състоящ се изключително от едно или няколко растителни вещества или от един или повече растителни препарати, или от едно или няколко такива растителни вещества в комбинация с един или повече растителни препарати като активни вещества.


31. растителни вещества: съвкупността от цели растения, растения на части или отрязани растения, части от растения, водорасли, гъби, лишеи, предимно в непреработено състояние, обикновено изсушени но понякога в прясно състояние. Някои ексудати, които не са преминали през специална обработка, също се смятат за растителни субстанции. Растителните субстанции се определят прецизно в зависимост от използваната част на растението и ботаническото наиме- нование съгласно системата с използване на две думи (род, вид, разновидност и автор).


32. растителни препарати: препаратите, получавани чрез подлагане на растителни вещества на обработка, като например екстракция, дестилация, изцеждане, фракциониране, пречистване, концентриране или ферментиране. Те включват стритите на прах растителни субстанции, тинктурите, екстрактите, етеричните масла, соковете, получени чрез пресоване и обработените ексудати.


РАЗДЕЛ ІІ


ОБХВАТ

>M4



Член 2


1. Настоящата директива се прилага за лекарствените продукти за хуманна употреба, предназначени да бъдат пуснати на пазара на държавите-членки, които са или промишлено приготвени, или са произведени по метод, който включва промишлен процес.

2. В случаи на съмнение, когато, вземайки под внимание всичките му характеристики, продуктът може да попадне в рамките на дефиницията „лекарствен продукт“ и в рамките на дефиницията на продукт, който е предмет на друг законодателен акт на Общността, се прилагат разпоредбите на настоящата директива.

3. Независимо от параграф 1 и член 3, параграф 4, дял IV на настоящата директива се прилага за лекарствените продукти, пред- назначени единствено за износ и за междинни продукти.



Член 3


Настоящата директива не се прилага за:


1. Лекарствените форми, изготвяни в аптека по медицинско предписание за отделен пациент (известни като "екстемпорални форми");


2. Лекарствени форми, изготвяни в аптека в съответствие с предписанията на фармакопея, които се отпускат директно на пациентите, обслужвани от тази аптека (под общото наименование "галенови форми");


>M4

3. Лекарствените продукти, предназначени за научно-изследователски изпитания, но без да се нарушават изискванията на Директива 2001/20/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 4 април 2001 г. относно сближаване на законовите, подзаконовите и административните актове на държавите-членки, относно прилагането на добрата клинична практика при провеждане на клинични изследвания върху лекарствени продукти за хуманна употреба (ОВ L 121, 1.5.2001 г., стр. 34.)


4. Междинните продукти за по-нататъшна обработка от упълномощен производител;


5. Радионуклиди, използвани в запечатана форма;


>M4

6. Цялостната кръв, плазма или кръвни клетки от човешки произход, с изключение на плазмата, която се приготвя по метод, включващ промишлен процес.


>M6

7. Всеки лекарствен продукт за модерна терапия, определен в Регламент (ЕО) № 1394/2007, който се изготвя за конкретен случай съобразно специфични стандарти за качество и се използва в рамките на същата държава-членка в лечебно заведение на изключителната професионална отговорност на съответно квалифициран практикуващ лекар за изпълнение на индивидуално лекарско предписание за продукт по поръчка за определен пациент. Производството на тези продукти се разрешава от компетентния орган на държавата-членка. Държавите-членки осигуряват съответствието на националните изисквания за проследяемост и фармакологична бдителност, както и на специфичните стандарти за качество, посочени в настоящата точка, с предви- дените на общностно равнище по отношение на лекарствените продукти за модерна терапия, за които се изисква разрешение съгласно Регламент (ЕО) № 726/2004 на Европейския парламент и на Съвета от 31 март 2004 г. за установяване на процедури на Общността за разрешаване и контрол на лекарствени продукти за хуманна и ветеринарна употреба и за създаване на Евро- пейска агенция по лекарствата (ОВ L 136, 30.4.2004 г., стр. 1. Регламент, изменен с Регламент (ЕО)№ 1901/2006 (ОВ L 378, 27.12.2006 г., стр. 1).)



Член 4


1. Нито една от разпоредбите на настоящата директива не дерогира правилата на Общността, отнасящи се до радиологичната защита на подложените на прегледи или лечение лица, или правилата на Общността за определяне на основните стандарти за здравна защита на населението и на работниците от опасността от йонизиращите лъчения.


2. Настоящата директива не нарушава разпоредбите на Решение 86/346/ЕИО на Съвета от 25 юни 1986 г. относно приемането от името на Общността на Европейското споразумение за обмена на терапевтични субстанции с човешки произход20.


3. Разпоредбите на настоящата директива не засягат правомощията на органите на държавите-членки нито по отношение на определянето на цените на лекарствените продукти, нито по отношение на включването им в обхвата на националните здравноосигурителни системи, на базата на здравни, икономически и социални условия.


4. Настоящата директива не засяга прилагането на националните законодателства, забраняващи или ограничаващи продажбата, доставката или употребата на противозачатъчни или предизвикващи аборт лекарствени продукти. Държавите-членки съобщават на Комисията за съответното национално законодателство.


>M6

5. Настоящата директива и всички регламенти, посочени в нея, не засягат прилагането на националното законодателство, забра- няващо или ограничаващо употребата на който и да е специфичен вид човешки или животински клетки, или продажбата, доставката или използването на лекарствени продукти, съдържащи, състоящи се или получени от такива клетки, по съображения, които не са посочени в посоченото законодателство на Общността. Държавите- членки съобщават на Комисията текстовете на съответните актове от националното законодателство. Комисията осигурява публичен достъп до тази информация чрез посочването ? в регистър.



Член 5

>M4


1. Дадена държава-членка може, в съответствие с приложимото законодателство и в изпълнение на специални нужди, да изключва от разпоредбите на настоящата директива, лекарствените продукти, доставени по добросъвестна и незаявена поръчка, формулирана в съответствие със спецификациите на упълномощен здравен специалист и за употреба от индивидуален пациент, под директна лична отговорност на здравния специалист.

2. Държавите-членки могат временно да разрешат разпростра- нението на неразрешен лекарствен продукт в отговор на предпо- лагаемо или потвърдено разпространение на патогенни агенти, токсини, химически агенти или ядрено излъчване, всяко от които може да причини вреда.

3. Без да се засяга параграф 1, държавите-членки определят разпоредби, за да гарантират, че титулярите на разрешения за търговия, производителите и здравните специалисти не са обект на гражданска или административна отговорност за всички последствия в резултат от употребата на лекарствения продукт при показания, различни от разрешените или от прилагането на неразрешен лекарствен продукт, освен когато такава употреба се препоръча или изисква от компетентен орган, в отговор на пред- полагаемото или потвърдено разпространение на патогенни агенти, токсини, химически агенти или ядрено излъчване, всяко от което може да причини вреда. Тези разпоредби се прилагат, независимо дали е предоставено национално или общностно разрешение.

4. Отговорността за дефектни продукти, предвидена в Директива 85/374/ЕИО на Съвета от 25 юли 1985 г. относно сближаване на законовите, подзаконови и административни разпоредби на държавите-членки относно отговорността за дефектна продукция (ОВ L 210, 7.8.1985 г., стр. 29. Директива, последно изменена с Директива 1999/34/ЕО на Европейския парламент и на Съвета (ОВ L 141, 4.6.1999 г., стр. 20).), не се влияе от параграф 3.


РАЗДЕЛ ІІІ


ПУСКАНЕ НА ПАЗАРА


ГЛАВА І


Разрешение за търговия


Член 6


>M5

1. >M6 >C1 Лекарствен продукт не може да се пуска на пазара в държава-членка, освен ако е издадено разрешение за пускане на пазара от компетентните органи на същата държава-членка в съответствие с настоящата директива, или ако е издадено разрешение в съответствие с Регламент (ЕО) № 726/2004 във връзка с Регламент (ЕО) № 1901/2006 на Европейския парламент и на Съвета от 12 декември 2006 г. относно лекарствените продукти за педиатрична употреба (ОВ L 378, 27.12.2006 г., стр. 1.) и Регламент (ЕО) № 1394/2007. < M4


Когато за даден лекарствен продукт е издадено първоначално разрешение за търговия в съответствие с първа алинея, за всички допълнителни концентрации, фармацевтични форми, начини на прилагане, представяния, както и всички промени и удължения на срокове, се издава разрешение, в съответствие с първа алинея, или се включват в състава на първоначалното разрешение за търговия.


Всички тези разрешения за търговия се считат за спадащи към едно и също общо разрешение за търговия, по-специално за целите за прилагане член 10, параграф 1.


1a Титулярът на разрешението за търговия отговаря за търговията с лекарствения продукт. Назначаването на представител не освобождава титуляра на разрешението за търговия от законовата му отговорност.


2. Посоченото в параграф 1 разрешение се изисква също така за генератори на радионуклиди, >M4 китове < и радиофармацевтици, съдържащи прекурсори на радионуклидите, както и за промишлено изготвените радиофармацевтици.


2. Упоменатото в параграф 1 разрешение се изисква също така за генератори на радионуклиди, смес от радеонуклиди и радиофармацевтици, съдържащи прекурсори на радионуклидите, както и за промишлено изготвените радиофармацевтици.



Член 7


Не се изисква разрешение за търговия за радиофармацевтици, приготвени от лице или институция в момента на употребата им, които според националнато законодателство са оправомощени да използват тези лекарствени продукти, съдържащи само разрешени генератори на радионуклиди, >M4 китове < или техни прекурсори съобразно инструкциите на производителя и в одобрено здравно заведение.



Член 8


1. За да бъде получено разрешение за търговия с даден лекарствен продукт, независимо от процедурата, установена с Регламент (ЕИО) № 2309/93, пред съответния компетентен орган на държавата-членка се внася заявление.


2. Разрешение за търговия се издава само на установил се в Общността заявител.


3. Към заявлението се прилагат следните данни и документи в съответствие с приложение І:


а) име или фирмено наименование и постоянен адрес на заявителя, а където е приложимо, на производителя;


>M4

б) наименование на лекарствения продукт;

в) качествените и количествени свойства на всички съставни части на лекарствения продукт, включително позоваването на между- народното му непатентовано наименование (INN), препоръчано от СЗО, където съществува INN за лекарствения продукт, или позоваване на съответното химическо наименование;

ва) оценка на потенциалните рискове за околната среда от лекарствения продукт. Това влияние се оценява и на базата отделните случаи се предвиждат специфични договорености за ограничаването му;

г) описание на метода на производство;

д) терапевтични указания, противопоказания и странични ефекти;

е) дозиране, фармацевтична форма, метод и начин на прием, предполагаем срок на годност;

>M4

ж) Основания за предприемане на предохранителни мерки и мерки по безопасността на съхранението на лекарствения продукт, неговото приемане от пациенти и за унищожаване на отпадните продукти, заедно с посочването на потенциалните рискове, които лекарственият продукт представлява за околната среда;

з) Описание на методите за контрол, използвани от производителя;

и) Резултатите от:

— фармацевтичните (физико-химически, биологични или микробиологични) изследвания,

— предклинични (токсикологични и фармакологични) изследвания,

— клинични изследвания;

иа) Подробно описание на фармакологичната бдителност и където е необходимо, системата за управление на риска, която заявителят ще въведе;

иб) Заявление за това, че ефектът от клиничните изпитания, провеждани извън Европейския съюз, отговарят на етичните изисквания на Директива 2001/20/ЕО;

й) Обобщение, в съответствие с член 11, на характеристиките, макета на външната опаковка, съдържаща данните, предвидени в член 54, и на първичната опаковка на лекарствения продукт, съдържаща данните по член 55, заедно с листовката на опаковката, в съответствие с член 59;

к) документ, от който е видно, че производителят има разрешение от своята страна да произвежда лекарствени продукти;

л) копие от всяко разрешение за пускане на пазара, издадено за лекарствения продукт от друга държава-членка или от трета страна, със списък на държавите-членки, където заявлението за разрешение е в процус на проучване съгласно настоящата директива. Копие от обобщението на характеристиките на продукта, предложено от заявителя по смисъла на член 11 или одобрен от компетентния орган на държавата-членка в съответствие с член 21. Копия от листовката с упътвания, предложена в съответствие член 59 или одобрена от компетентния орган на държавата-членка в съответствие с член 61. Данни за всички решения за отказ, независимо дали от Общността или от трета страна, както и мотивите за тези решения.

>M4

м) екземпляр за предназначенията на лекарствата сираци, съгласно Регламент (ЕО) № 141/2000 на Европейския парламент и на Съвета от 16 декември 1999 г. относно лекарствата сираци (ОВ L 18, 22.1.2000, стр. 1. ), съпровождан от екземпляр на съответното становище на агенцията;

н) Доказателство, че заявителят използва услугите на квалифицирано лице, което отговаря за фармакологичната бдителност

(1) и притежава необходимите средства за уведомяване за всеки страничен ефект, който би могъл да се очаква да се появи в Общността, или в трета държава.

Документите и информацията за резултатите от фармацевтичните и предклинични изследвания и клиничните изпитания, посочени в буква и) на първа алинея се придружават от подробни обобщения в съответствие с член 12.


Тази информация се актуализира редовно.


Член 9


Освен изискванията на член 8 и на член 10, параграф 1, заявлението за разрешение за търговия с генератор на радионуклиди също съдържа следната информация и данни:


- общо описание на системата, както и подробно описание на компонентите на системата, които могат да повлияят на състава или качеството на препарата, съдържащ производен нуклид,


- качествените и количествените характеристики на елуента или сублимата.



Член 10


> M4


1. Чрез дерогация от член 8, параграф 3, буква и) и без да се засяга законодателството в областта на защита на индустриалната и търговската собственост, от заявителя не се изисква да предостави резултатите от предклиничните изследвания и от клиничните изпитания, ако може да докаже, че лекарственият продукт е генеричен на референтен лекарствен продукт, който е или е бил разрешен по член 6, за не по-малко от осем години в някоя държава-членка или в Общността. Генеричен лекарствен продукт, разрешен в съответствие с настоящата разпоредба, не се допуска на пазара до изтичане на 10 години след първоначалното разрешение за референтния продукт. Първата алинея се прилага и ако референтният лекарствен продукт не е разрешен в държавата-членка, в която е подадено заявлението за генеричен лекарствен продукт. В такъв случай заявителят посочва в бланката за заявление името на държавата-членка, в която е или е бил разрешен референтният лекарствен продукт. По искане на компетентния орган на държавата-членка, в която е подадено заявлението, компетентният орган на другата държава- членка предава в срок до 1 месец потвърждение, че референтният лекарствен продукт е или е бил разрешен, заедно с пълния състав на референтния продукт и, ако е необходимо, друга необходима документация. Десетгодишният срок по втора алинея се удължава най-много до единадесет години, ако по време на първите осем от тези десет години титулярът на разрешението за търговия получи разрешение за едно или повече нови терапевтични показания, които по време на научната проверка преди тяхното разрешаване е преценено, че са от значителна клинична полза в сравнение със съществуващите терапии.

2. По смисъла на настоящия член:

a) „референтен лекарствен продукт“ означава лекарствен продукт, който е разрешен по член 6, в съответствие с разпоредбите на член 8;

б) „генеричен лекарствен продукт“ означава лекарствен продукт, който има същия качествен и количествен състав в активните вещества и същата фармацевтична форма, като референтния лекарствен продукт, и чиято биоеквивалентност с референтния лекарствен продукт е доказана със съответните бионалични изследвания. Различните соли, естери, изомери, смеси на изомери, комплекси или производни на активно вещество се счита, че са същото активно вещество, освен ако не се различават значително по своите свойства по отношение безвредността и/или ефективността им. В такива случаи заявителят трябва да представи допълнителна информация като доказателство на безвредността и/или ефективността на различните соли, естери или производни на разрешеното активно вещество. Различните перорални фармацевтични форми с непосредствено освобождаване се считат за една и съща фармацевтична форма. Не се изисква заявителят да представя бионаличност, ако той може да докаже, че гене- ричният лекарствен продукт отговаря на съответните критерии, както са определени в съответните подробни ръководства.

3. В случаите, когато лекарственият продукт не попада в рамките на дефиницията генеричен лекарствен продукт, предвидена в параграф 2, буква б), или когато биоеквивалентността не може да се докаже посредством бионалични изследвания, или в случаи на промени в активното(-ите) вещество(-а), се предоставят терапев- тичните показания, концентрация, фармацевтични форми или начини за приемане, vis-а-vis референтния лекарствен продукт, резултатите от необходимите предклинични изследвания или клинични изпитания.

4. Когато даден биологичен лекарствен продукт, който е подобен на референтния биологичен продукт, не отговаря на условията в дефиницията за генерични лекарствени продукти, по-специално поради различия в суровината или различия в производствения процес на биологичния лекарствен продукт и референтния биологичен лекарствен продукт, трябва да се представят резул- татите от съответните предклинични изследвания или клинични изпитания, отнасящи се до тези условия. Типът и количеството допълнителни данни, които трябва да се предоставят, трябва да отговарят на съответните критерии, посочени в приложение I и на свързаните подробни ръководства. Не се представят резултатите от други изследвания и проверки на документацията на рефе- рентния лекарствен продукт.

5. В допълнение към разпоредбите, определени в параграф 1, когато се подава заявление за ново показание за утвърдено вещество, се предоставя некумулативен срок от една година за екслузивност на данните, при условие че са извършени значителни предклинични или клинични изследвания по отношение на новите показания.

6. Провеждането на необходимите проучвания и изследвания, с оглед прилагане параграфи 1, 2, 3 и 4, както и последващите прак- тически изисквания, не се счита, че противоречат на патентните права или на сертификатите за допълнителна защита за лекар- ствените продукти.


Член 10а


Чрез дерогация от член 8, параграф 3, буква и) и без да се нарушава законодателството в областта на защита на индустриалната и търговската собственост, от заявителя не се изисква да представя резултати от предклинични изследвания или от клинични изпитания, ако може да докаже, че активните вещества на лекарствения продукт са били утвърдени като лекарствен продукт в Общността за най-малко десет години, с призната ефикасност и приемливо ниво на безвредност съгласно условията, определени в приложение I. В такъв случай, резултатите от изпитанията и изследванията се заменят със съответната научна литература.


>M4

Член 10б


При лекарствените продукти, които съдържат активни вещества, които се използват в състава на разрешените лекарствени продукти, но които не се използват за настоящата цел в комбинация за терапевтични цели, резултатите от нови пред- клинични изследвания или нови клинични изпитания, свързани с тази комбинация, се предоставят в съответствие с член 8, параграф 3, буква и), но не е необходимо да се представят научни референции за всяко индивидуално активно вещество.


Член 10в


След издаване на разрешение за търговия, титулярът на разре- шението може да разреши да се използва фармацевтичната, пред- клинична и клинична документация, съдържаща се в докумен- тацията на лекарствения продукт, с оглед анализиране послед- ващите заявления за други лекарствени продукти със същия качествен и количествен състав по отношение активните вещества и еднаквата фармацевтична форма.



Член 11


Обобщението на характеристиките на продукта съдържа, в определения по-долу ред, следната информация:


1. името на лекарствения продукт, последвано от концентрацията и фармацевтичната форма.

2. качествен и количествен състав по отношение на активните вещества и компоненти на ексципиента, познанията за които са необходими за правилното предписване на лекарствения продукт. Използват се общоприетите наименования или химически описания.

3. фармацевтична форма.

4. клинични данни:

4.1. терапевтични показания,

4.2. дозировка и начин на предписване при възрастни и където е необходимо, при деца,

4.3. противопоказания,

4.4. специални предупреждения и предпазни мерки за употребата и в случай на имунни лекарствени продукти, всякакви специални предпазни мерки, които следва да се вземат от лицата, боравещи с такива продукти и прилагащи ги на пациенти, заедно с всички други предпазни мерки, както и предпазните мерки, които следва да се вземат от пациента,

4.5. взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействия,

4.6. употреба по време на бременност и кърмене,

4.7. ефект върху способността за управление на МПС и машини,

4.8. нежелателни ефекти,

4.9. предозиране (симптоми, спешни процедури, противоотрови).

5. фармакологични свойства:

5.1. фармакодинамични свойства,

5.2. фармакокинетични свойства,

5.3. предклинични данни за безвредност.

6. фармацевтични данни:

6.1. списък на ексципиентите,

6.2. основни несъвместимости,

6.3. срок на годност в неотворено състояние, при необходимост

след реконституция на лекарствения продукт или когато

първичната опаковка се отвори за първи път,

6.4. специални мерки за съхранение,

6.5. естество и съдържание на контейнера,

6.6. специални мерки за унищожаване на използван лекарствен продукт или на отпадъчни материали, получени от такъв лекарствен продукт, когато е подходящо.

7. титуляр на разрешение за търговия.

8. номер(а) на разрешение(-я) за търговия.

9. дата на първото разрешение или подновяване на разрешението.

10. дата на преразглеждане на текста.

11. за радиофармацевтици — пълни данни за дозиметрията на вътрешното лъчение.

12. за радиофармацевтици — допълнителни подробни инструкции за екстемпорално приготвяне и контрол на качество на такова приготвяне и където е необходимо, времето на максимално съхранение, през което всеки междинен препарат, като елуент или готов фармацевтичен продукт съответства на спецификациите.

За разрешенията по член 10 не е необходимо да се прилагат онези части от обобщението на характеристиките на продукта на референтния лекарствен продукт, отнасящи се до показанията или формите на дозировката, които все още са били предмет на патентно законодателство, когато генеричният лекарствен продукт е бил предлаган на пазара.



Член 12

1. Преди представянето им на компетентните власти, заявителят осигурява изготвянето и подписването на подробните обобщения, посочени в последната алинея на член 8, параграф 3, от експерти с необходимите технически и професионални квалификации, изброени в кратка биография.

2. Лицата с технически и професионални квалификации, определени в параграф 1, обосновават използването на всякаква научна литература по член 10a, в съответствие с условията на приложение I.

3. Подробните обобщения представляват част от досието, което заявителят представя на компетентните власти.


ГЛАВА 2


Специални разпоредби, приложими за хомеопатичните лекарствени продукти



Член 13


>M4


1. Държавите-членки осигуряват регистрацията и разрешаването, в съответствие с членове 14, 15 и 16, на хомеопатичните лекарствени продукти, които са произведени и пуснати на пазара на Общността, освен когато регистрацията или разрешаването на тези лекарствени продукти е обект на националното законодателство на или преди 31 декември 1993 г. В случай на регистрация се прилагат член 28 и член 29, параграфи 1 до 3.

2. Държавите-членки установяват опростена регистрационна процедура за хомеопатичните лекарствени продукти, посочени в член 14.



Член 14


1. На специална опростена процедура за регистриране подлежат единствено хомеопатичните лекарствени продукти, които отговарят на всички изброени по-долу условия:


- Орален прием или външна употреба,


- Липса на специална терапевтична индикация на етикета на лекарствения продукт или в цялата информация относно лекарствения продукт,


- достатъчна степен на разтворимост, което гарантира безвредност на лекарствения продукт; той по-специално не може да съдържа нито повече от една част на 10 000 от концентрата, нито по-малко от една стотна от най-малката доза, евентуално използвана в алопатичните форми за активните субстанции, чието наличие в тях задължително изисква представянето на лекарско предписание.


>M7

Когато ново научно доказателство дава основание за това, Комисията може да измени третото тире от първа алинея. Тази мярка, предназначена да измени несъществени елементи от настоящата директива, се приема в съответствие с процедурата по регулиране с контрол, посочена в член 121, параграф 2а.


При регистрацията държавите-членки определят класификацията относно отпускането на лекарствения продукт.


2. Критериите и правилата, предвидени в член 4, параграф 4, член 17, параграф 1 и членове 22 до 26, членове 112, 116 и 125, се отнасят по аналогия към специалната опростена процедура за регистриране за хомеопатичните лекарствени продукти, с изключение на доказаните факти за терапевтичния ефект.


>M4

__________


Член 15


Заявлението за специално опростено регистриране може да включва серия от лекарствени продукти, получени от същия(-те) хомеопатичен(-ни) щам(ове). Към заявлението се прилагат следните документи, с цел по-специално да се докажат терапевтичните качества и хомогенността на произведените партиди от тези лекарствени продукти:


- научно или друго наименование, фигуриращо във фармакопеята на хомеопатичния(-те) щам(ове), като се посочват различните начини на прием, фармацевтичните форми и степени на разтворимост, които трябва да се регистрират,


>M4

— в документацията се описва как е/са получен/и и управляван/и хомеопатичния/ите материал/и, и обяснява неговото/тяхното хомеопатично използване, на основата на съответната библиография,


- производствена и контролна документация за всяка фармацевтична форма и описание на методите за получаване на разтвори и за разпрашаване,


- разрешение за производство на съответните лекарствени продукти,


- копие от регистрациите или разрешенията, получени евентуално за същите лекарствени продукти в други държави-членки,

>M4

— един или повече макети на външната опаковка и първичната опаковка на лекарствените продукти, които следва да се регистрират,


- данни относно трайността на лекарствения продукт.


Член 16


1. Хомеопатичните лекарствени продукти, различни от посочените в член 14, параграф 1, получават разрешение и се етикетират >M4 членове 8, 10, 10а, 10б, 10в и 11 <.


2. Дадена държава-членка може да въвежда или прилага на своя територия особени разпоредби за >M4 предклиничните изследвания < на хомеопатичните лекарствени продукти, различни от посочените в член 14, параграф 1, съгласно принципите и спецификата на хомеопатичната медицина, практикувана в съответната държава-членка.


В този случай съответната държава-членка нотифицира Комисията за действащите особените разпоредби.


3. Разпоредбите на дял ІХ се прилагат за хомеопатичните лекарствени продукти, с изключение на посочените в член 14, параграф 1.


>M3

ГЛАВА 2а

Специални разпоредби, приложими спрямо традиционните растителни лекарствени продукти


Член 16а


1. Въвежда се опростена процедура за регистрация (по-нататък наричана „регистрация на традиционна употреба“) за растителните лекарствени продукти, които отговарят на всички следни критерии:

а) имат показатели, които са характерни изключително за тради- ционните растителни лекарствени продукти, които поради своя състав и употреба са създадени и предназначени да бъдат използвани без наблюдение от медицинско лице с цел диаг- ностика, назначаване или наблюдение на лечение;

б) предназначени са изключително да бъдат предписвани съгласно указани концентрация и дозировка;

в) това са препарати за перорална, външна употреба, и/или инха- лиране;

г) периодът на традиционната употреба, посочен в член 16в, параграф 1, буква в), е изтекъл;

д) данните относно традиционната употреба на лекарствения продукт са достатъчни; по-специално, доказана е безвредността на продукта при указаните условия на употреба и фармаколо- гичните ефекти или ефикасността на лекарствения продукт поради продължителността на употребата му и на натрупания опит.

>M3

2. Независимо от текста на член 1, параграф 30, наличието в растителния лекарствен продукт, на витамини или минерали, чиято безвредност е надлежно документирана, не е пречка за това продуктът да отговаря на условията за регистрация съгласно параграф 1, при положение че действието на витамините и мине- ралите е спомагателно спрямо действието на растителните активни съставки съгласно изискванията на специфичните показатели.

3. В случаите обаче, когато компетентните органи преценят, че даден традиционен растителен лекарствен продукт отговаря на критериите за получаване на разрешение съгласно член 6 или за регистриране съгласно член 14, разпоредбите на настоящата глава не се прилагат.


Член 16б

1. Заявителят и титулярът на разрешението за регистрация са установени в Общността.

2. С цел получаване на регистрация на традиционен лекарствен продукт, заявителят подава заявление до компетентния орган на съответната държава-членка.


Член 16в

1. Към заявлението се прилагат:

а) подробните данни и документите: i) посочени в член 8, параграф 3, букви а) до з), и букви ?) и к); ii) резултатите от фармацевтичните изпитания, посочени в член 8, параграф 3, буква и), второ тире; iii) обобщението на характеристиките на продукта, без данните, посочени в член 11, параграф 4; iv) по отношение на комбинациите, посочени в член 1, параграф 30, и в член 16а, параграф 2, се предоставят данните, посочени в член 16а, параграф 1, буква д), относно самата комбинация; данните също така се отнасят до различните активни съставки, ако те не са достатъчно познати;

б) всички разрешения или регистрации, които са вече получени от заявителя в друга държава-членка или в трета страна с цел пускане на пазара на лекарствения продукт, и подробните данни в решенията за отказ за предоставяне на разрешение или регистрацията, в рамките на Общността или в трета страна, както и мотивите за тези решения; в) библиографските данни или доклади на експерти, които показват, че лекарственият продукт или еквивалентен продукт е с медицинска употреба най-малко от 30 години преди датата на подаване на заявлението, от които най-малко 15 години в рамките на Общността. По искане на държавата-членка, в която е подадено заявлението за регистрация на лекарствен продукт с традиционна употреба, Комитетът по растителните лекарствени продукти изготвя становище относно адекватността на доказателствата, установяващи продължителността на употребата на лекарствения продукт или на еквивалентния продукт. Държавата-членка изпраща документите, които са в подкрепа на изпратената на комитета документация;

г) библиографски обзор на данните относно безвредността, придружени от експертен доклад, а в случай на допълнително искане от страна на компетентния орган, данните, необходими за оценка на безвредността на лекарствения продукт. Приложение I се прилага по аналогичен начин към сведенията и документите, посочени в буква а).


2. Определен продукт е еквивалентен, както е предвидено в параграф 1, буква в), когато се характеризира със същите активни съставки, независимо от използваните ексципиенти, същия или подобен търсен ефект, еквивалентна концентрация и дозировка и същия или подобен начин на приемане. 3. Изискването за доказване на употреба на лекарствения продукт в продължение на 30 години, посочено в параграф 1, буква в), е удовлетворено, дори ако пускането на пазара на продукта не е било извършено въз основа на специално разрешение. Също така тя се счита за доказана, ако броят на съставките в лекарствения продукт или тяхното количество е било намалено по време на посочения в настоящия параграф триде- сетгодишен период. 4. Ако продуктът е бил използван в рамките на Общността от по-малко от 15 години, но по останалите параметри отговаря на процедурата за опростена регистрация, държавата-членка, в която е подадено заявлението за регистриране на лекарствен продукт с традиционна употреба, предава продукта на Комитета по расти- телните лекарствени продукти. Държавата-членка изпраща доку- ментите, които са в подкрепа на изпратената на комитета доку- ментация. Комитетът разглежда въпроса дали останалите критерии относно опростената регистрация, посочени в член 16а, са изцяло изпълнени. Ако комитетът счете за възможно, той съставя моно- графия на растенията с медицинска употреба в рамките на Общността, така както е предвидено в член 16з, параграф 3, която държавата-членка взема под внимание, когато взема крайното си решение. Член 16г 1. Без да се засяга член 16з, параграф 1, глава 4 от дял III се прилага по аналогия на регистрациите, издадени съгласно член 16а, при условие че: а) е била съставена монография на растенията с медицинска употреба в рамките на Общността, съгласно член 16з, параграф 3, или б) растителният лекарствен продукт е съставен от растителни вещества, растителни препарати или комбинации от такива препарати, включени в списъка, посочен в член 16е. 2. Относно останалите растителни лекарствени продукти, посочени в член 16а, всяка държава-членка, когато оценява заявлението за регистриране на традиционната му употреба, отчита надлежно регистрациите, издадени от друга държава- членка съгласно разпоредбите на настоящата глава. Член 16д 1. Регистрацията на лекарствен продукт с традиционна употреба се отхвърля, ако заявлението не отговаря на разпоредбите на членове 16а, 16б или 16в или ако е налице най-малко едно от следните условия: а) качественият и/или количественият състав не отговаря на декла- рирания състав; б) показателите не отговарят на условията, определени в член 16а; в) продуктът би могъл да има вредно въздействие при нормалните условия на употреба; г) данните относно традиционната употреба на лекарствения продукт са недостатъчни, по-специално ако фармакологичните ефекти или ефикасността му не могат да бъдат считани за приемливи на базата на продължителна употреба и натрупан опит.

д) фармацевтичните му качества не са доказани по задоволителен начин.


2. Компетентните органи на държавите-членки нотифицират заявителя, Комисията и при поискване компетентните власти за приетите от тях решения за отказ на регистрация на лекарствен продукт с традиционна употреба, както и мотивите им за това.


Член 16е

1. Съгласно процедурата, посочена в член 121, параграф 2, се изготвя списък на растителните вещества, препарати и комби- нациите от такива препарати, с цел тяхното използване в тради- ционни растителни лекарствени продукти. Този списък съдържа за всяко от растителните вещества неговото наименование, указаната концентрация и дозировка, начина на приемане и всяка друга информация, която е необходима за безопасно използване на расти- телното вещество като традиционен лекарствен продукт.

2. Ако заявление за регистрация на лекарствен продукт с тради- ционна употреба засяга определено растително вещество, препарат или определена комбинация от такива препарати, които са включени в списъка, предвиден в параграф 1, не е необходимо да бъдат предоставяни данните, посочени в член 16в, параграф 1, букви б), в) и г). В този случай не се прилага член 16д, параграф 1, букви в) и г).

3. Ако определено растително вещество, препарат или опре- делена комбинация от такива препарати бъдат заличени от списъка, визиран в параграф 1, регистрациите на растителни лекар- ствени продукти, които съдържат това вещество, издадени съгласно параграф 2, се отменят, освен ако данните и документите, посочени в член 16в, параграф 1, не бъдат предоставени в срок от три месеца. Член 16ж 1. Член 3, параграфи 1 и 2, член 4, параграф 4, член 6, параграф 1, член 12, член 17, параграф 1, членове 19, 20, 23, 24, 25, от 40 до 52, от 70 до 85, от 101 до 108, член 111, параграфи 1 и 3, членове 112, от 116 до 118, 122, 123, 125, член 126, втора алинея и член 127 от настоящата директива, както и Директива 91/356/ЕИО на Комисията (1) се прилагат по аналогия към регистрацията на лекарствен продукт с традиционна употреба, предоставена съгласно разпоредбите на настоящата глава.

2. Освен изискванията на членове от 54 до 65, етикетирането и листовката с упътвания в опаковката съдържат информация, която посочва, че:

a) продуктът е традиционен растителен лекарствен продукт, който има едно или няколко от указаното(-ите) показание (-я), основани изключително на продължителността на употребата му, и б) потребителят следва да се консултира с лекар или с квалифи- цирано медицинско лице, ако симптомите продължават да се проявяват по време на употребата на лекарствения продукт или ако се проявят неотбелязани в упътването странични ефекти.


>M3 Една държава-членка може да поиска етикетирането и листовката с упътванията в опаковката да посочват също така естеството на въпросната традиционна употреба.

3. Освен изискванията на членове от 86 до 99 всяка реклама на лекарствен продукт, регистриран съгласно настоящата глава, съдържа следния текст: традиционен растителен лекарствен продукт, който се използва при едно или няколко от указаните показания въз основа изключително на продължителността на употребата му.


Член 16з

1. Учредява се Комитет по растителните лекарствени продукти. Комитетът е подчинен на агенцията и има следните компетенции:

а) по отношение на процедурите по опростена регистрация, той е натоварен да:

— изпълнява задачите, които произтичат от разпоредбите на член 16в, параграфи 1 и 4,

— изпълнява задачите, които произтичат от разпоредбите на член 16г,

— подготви проект за списък на растителните вещества, препарати и комбинациите от такива препарати съгласно член 16е, параграф 1, и

— изработи монографии на Общността на традиционните растителни лекарствени продукти съгласно параграф 3 на настоящия член;

б) по отношение на издаването на разрешения на растителните лекарствени продукти той има за задача да изработва моно- графии на Общността на растенията с медицинска употреба, използвани в растителните лекарствените продукти съгласно параграф 3 от настоящия член;

в) по отношение на позоваванията на агенцията съгласно глава 4 от дял III, на растителните лекарствени продукти, които са посочени в член 16а, да изпълнява задачите, упоменати в член 32;

г) в случай че други растителни лекарствени продукти са пред- ставени пред агенцията съгласно глава 4 от дял III, да представя при необходимост своето становище относно съответното растително вещество. Освен това Комитетът по растителните лекарствени продукти изпълнява всяка друга функция, която му е възложена от правото на Общността. Подходящата координация с Комитета по лекарствените продукти за хуманна употреба се осигурява от процедура, която се определя от изпълнителния директор на агенцията съгласно член 57, параграф 2 от Регламент (ЕИО) № 2309/93.

2. Всяка държава-членка назначава за период от три години с възможност за подновяване един член и един алтернативен член в Комитета по растителните лекарствени продукти. Алтернативните членове представляват членовете и гласуват от тяхно име в тяхно отсъствие. Членовете и алтернативните членове се избират в зависимост от ролята и опита им при оценя- ването на растителните лекарствени продукти и представляват компетентните национални органи. Горепосоченият комитет може да кооптира максимум 5 допъл- нителни членове, избрани на базата на специалната им научна компетентност. Тези членове се назначават за период от години, който може да се подновява, и нямат алтернативни членове. С цел кооптирането на тези членове горепосоченият комитет определя допълнителната специална научна компетентност на допълнителния(-ите) член(ове). Кооптираните членове се избират измежду експертите, които са посочени от държавите-членки или агенцията. Членовете на този комитет могат да бъдат придружавани от експерти в конкретните научни или технически области.

3. Комитетът по растителните лекарствени продукти изработва монографиите на Общността на растенията с медицинска употреба, използвани в растителните лекарствени продукти, с цел прилагане на член 10, параграф 1, буква а), ii), както и използвани в традиционни растителни лекарствени продукти. Този комитет изпълнява и други задължения, които са му възложени съгласно разпоредбите на настоящата глава и съгласно други актове на Общността. След изготвянето на монографиите на Общността на растенията с медицинска употреба съгласно настоящия параграф, те се вземат под внимание от държавите-членки при разглеждането на опре- делено заявление. Докато все още не е изготвена монография на Общността на растенията с медицинска употреба, може да се направи позоваване на други подходящи монографии, публикации или данни. След изготвянето на нова монография на Общността на растенията с медицинска употреба, титулярът на регистрацията преценява дали е необходимо съответно да се промени документацията по реги- страцията. Титулярът на регистрацията нотифицира всяка евен- туална промяна на компетентния орган на засегнатата държава- членка. Изготвените монографии на растенията с медицинска употреба се публикуват.

4. Общите разпоредби на Регламент (ЕИО) № 2309/93 относно Комитета по лекарствените продукти с хуманна употреба се прилагат по аналогия за Комитета по растителните лекарствени продукти. Член 16и Най-късно до 30 април 2007 г. Комисията представя на Евро- пейския парламент и на Съвета доклад относно прилагането на настоящата глава. Докладът включва оценка на възможността за разширяване на процедурата по регистриране на традиционна употреба спрямо други категории лекарствени продукти.


ГЛАВА 3


Процедури, свързани с разрешението за търговия


Член 17

>M4


1. Държавите-членки предприемат подходящите мерки за приключване процедурата по издаване разрешение за търговия с лекарствени продукти най-много до 210 дни след подаването на валидно заявление.

Заявленията за разрешителни за търговия в две или повече държави-членки по отношение на един и същ лекарствен продукт, се подават в съответствие с членове 27 до 39.

2. Когато държавите-членки отбелязват, че се разглежда друго заявление за разрешение за търговия със същия лекарствен продукт от друга държава-членка, съответната държава-членка отказва да разглежда заявлението и уведомява заявителя, че прилага членове 27 до 39.



Член 18


Когато държава-членка е информирана в съответствие с член 8, параграф 3, точка 1, че друга държава-членка е разрешила лекарствен продукт, който е предмет на заявление за разрешение за търговия в съответната държава-членка, тя отхвърля заявлението, освен когато то е подадено в съответствие с членове 27 до 39.



Член 19


За да проучи заявлението, представено в съответствие с >M4 членове 8, 10, 10а, 10б и 10в <, компетентният орган на държавата-членка:

1. Трябва да провери дали представената документация съответства на цитираните >M4 членове 8, 10, 10а, 10б и 10в <, и да проучи дали условията за издаване на разрешение за пускане на лекарствените продукти на пазара (разрешение за търговия) са спазени.

2. Може да подложи лекарствения продукт, суровините за него и ако това е необходимо, междинните продукти или други изходни продукти на контрол от страна на >M4 официална лаборатория за контрол над лекарствените продукти или лабо- ратория, определена за целта от държавна-членка <, с цел да се увери, че използваните от производителя и описани в докумен- тацията методи за контрол отговарят на разпоредбите на член 8, параграф 3, буква з).

3. В случай че това е уместно, може да изиска от заявителя да допълни документацията по отношение на елементите, посочени в >M4 член 8, параграф 3 и членове 10, 10а, 10б и 10в <. Ако компетентният орган се позовава на това право, сроковете, предвидени в член 17, се спират, докато бъдат предоставени изискваните допълнителни данни. Освен това тези срокове се спират, ако е необходимо, за времето, предос- тавено на заявителя, за да даде устни или писмени обяснения.



Член 20


Държавите-членки взимат всички необходими мерки с цел:

а) компетентните органи да проверяват дали производителите и вносителите на лекарствени продукти от трети страни могат да осигурят производство в съответствие с указанията за изпълнение на член 8, параграф 3, буква г), и/или да упражняват контрол по методите, описани в документацията в съответствие с член 8, параграф 3, буква з);

б) компетентните органи могат да разрешават на производителите и на вносителите на лекарствени продукти от трети страни, >M4 в оправдани случаи <, да поверяват на трети лица някои фази от производството и/или контролни функции, пред- видени в буква а); в този случай проверките на компетентните органи се извършват също в посоченото предприятие.



Член 21


1. Когато се издаде разрешение за търговия, компетентният орган на съответната държава-членка информира титуляра, че одобрява обобщението на характеристиките на продукта.


2. Компетентният орган взема всички необходими мерки, данните в обобщението да съответстват на приетите при издаването на разрешението за търговия или приети по-късно.


3. Компетентните власти незабавно правят публично достояние разрешението за търговия, заедно с обобщението на продуктовите характеристики за всеки лекарствен продукт, за който са издали разрешение.


4. Компетентните власти изготвят оценъчен доклад и коментари по документацията относно резултатите от фармацевтичните и предклинични изследвания и клиничните изпитания на въпросния лекарствен продукт. Оценъчният доклад се актуализира винаги, когато постъпи нова информация, която е важна за оценяване на качеството, безвредността или ефикасността на въпросния лекарствен продукт.


Компетентните власти незабавно правят публично достояние оценъчния доклад, заедно с обосновката за становището им, след като премахнат всякаква информация от поверително търговско естество. Обосновката се представя отделно за всеки показател, за което се подава заявление.



Член 22


При изключителни обстоятелства и след консултация със заявителя разрешението може да се издаде, при условие че се постави изискване заявителят да отговаря на определени условия, по-конкретно относно безвредността на лекарствения продукт, нотифициране на компетентните органи за всякакви инциденти, имащи отношение към неговото използване, и действията, които следва да се предприемат. Това разрешение може да се издава само за обективни, подлежащи на удостоверяване причини и трябва да се основава на една от причините, определени в приложение I.

Продължаването на срока на разрешението е свързано с ежегодна преоценка на тези условия. Списъкът с тези условия незабавно се прави публично достояние, заедно с крайните срокове и дати за изпълнение.



Член 23


По отношение на методите на производство и контрол, посочени в член 8, параграф 3, букви г) и з), след издаване на разрешение търговия, титулярът трябва да отчете постиженията на научния и техническия прогрес и да въведе всички необходими изменения, за да може лекарственият продукт да се произвежда и контролира според общоприетите научни методи.


Тези изменения са предмет на одобрение от компетентния орган на съответната държава-членка.

Титулярът на разрешението незабавно предоставя на компетентните органи всякаква нова информация, която би могла да доведе до изменение на данните или документите, посочени в член 8, параграф 3, членове 10, 10a, 10б и 11, или член 32, параграф 5, или приложение I. По-специално той незабавно уведомява компетентния орган за всякакви забрани или ограничения, наложени от компетентните органи на която и да било държава, в която се търгува лекарствения продукт за хуманна употреба, и за всякаква друга нова информация, която може да повлияе на оценката за ползите и рисковете на въпросния лекарствения продукт за хуманна употреба. За да може балансът риск-полза да се оценява непрекъснато, компе- тентният орган може по всяко време да изисква от титуляра на разрешението за търговия да представя данни в доказателство, че балансът риск-полза е благоприятен.


Член 23а


След издаване на разрешение за търговия титулярът на разрешението уведомява компетентния орган на държавата-членка, издала разрешението, за датата на действителното пускане на пазара на лекарствения продукт за хуманна употреба в тази държава-членка, като отчита различните разрешени представяния. Титулярът също така нотифицира компетентната власт, когато бъде преустановено предлагането на продукта на пазара на държавата- членка, временно или постоянно. Такова нотифициране, освен при изключителни обстоятелства, се извършва не по-късно от 2 месеца преди прекратяването на предлагането на продукта на пазара. При искане от компетентната власт, особено в контекста на фарма- кологичната бдителност, титулярът на разрешение за търговия предоставя на компетентния орган всички данни за обема на продажбите на лекарствения продукт и всякакви данни, които са на негово разположение, относно обема на предписанията.


Член 23б

1. Комисията приема подходящи мерки за проверка на изме- ненията в условията на разрешенията за пускане на пазара, предос- тавени в съответствие с настоящата директива.

2. Комисията приема мерките, посочени в параграф 1, под формата на регламент за прилагане. Тази мярка, предназначена да измени несъществени елементи на настоящата директива чрез допълването ?, се приема в съответствие с процедурата по регу- лиране с контрол, посочена в член 121, параграф 2а.

3. При приемането на мерките, посочени в параграф 1, Комисията полага усилия за разширяване на възможността за подаване на единно заявление за едно или повече идентични изменения, внесени по отношение на повече разрешения за пускане на пазара.

4. Държава-членка може да продължи да прилага националните разпоредби относно измененията, приложими от влизането в сила на регламента за прилагане по отношение на разрешения за пускане на пазара, предоставени преди 1 януари 1998 г., за лекар- ствени продукти, които са разрешени единствено в тази държава- членка. Когато за даден лекарствен продукт, който е предмет на национални разпоредби в съответствие с настоящия член, впос- ледствие е предоставено разрешение за пускане на пазара в друга държава-членка, регламентът за прилагане се прилага за този лекарствен продукт от тази дата.

5. Когато държава-членка реши да продължи да прилага нацио- налните разпоредби съгласно параграф 4, тя информира Комисията за това. Ако уведомлението не е извършено до 20 януари 2011 г., се прилага регламентът за прилагане.



Член 24


1. Без да се засягат параграфи 4 и 5, разрешението за търговия е валидно 5 години.

2. Разрешението за търговия може да бъде подновено след пет години въз основа преоценка на баланса риск-полза, извършена от компетентнта власт на разрешаващата държава-членка. За целта титулярът на разрешението за търговия предоставя на компетентния орган консолидирана версия на документацията за качеството, безвредността и ефикасността, включително всички варианти, въведени след издаването на разрешението за търговия, не по-късно от 6 месеца преди изтичане на валидността на разре- шението за търговия в съответствие с параграф 1.

3. Веднъж подновено, разрешението за търговия е валидно за неограничен срок, освен ако компетентният орган не реши, по причини, обосновани с фармакологичната бдителност, да издаде допълнително петгодишно продължение в съответствие с параграф 2.

4. Валидността на всяко разрешение, което до три години от предоставянето му не е последвано от действително пускане на разрешения продукт на пазара на разрешаващата държава-членка, се преустановява.

5. Когато разрешеният продукт, който е бил по-рано пускан на пазара на разрешаващата държава-членка, в действителност вече не присъства на пазара три последователни години, валидността на разрешението за този продукт се преустановява.

6. Компетентният орган може, в изключителни обстоятелства и в интерес на общественото здраве, да допусне изключения от параграфи 4 и 5. Такива изключения трябва да са надлежно обос- новани.



Член 25


Разрешението за търговия не засяга гражданската и наказателна отговорност на производителя, а където е приложимо, и на титуляра на разрешението за търговия.



Член 26


1. Разрешение за търговия се отказва, ако след проверка на данните и документите, изброени в членове 8, 10, 10a, 10б и 10в, стане ясно, че:

a) балансът риск-полза не се счита за благоприятен; или

б) терапевтичната му ефективност не е достатъчно обоснована от заявителя; или в) качественият и количественият му състав не отговаря на заявения.

2. Разрешение също се отказва, ако подадените данни или документи в подкрепа на заявлението не отговарят на членове 8, 10, 10a, 10б и 10в. 3. Заявителят или титулярът на разрешение за търговия отговаря за точността на предоставените документи и данни.


ГЛАВА 4


Взаимно признаване на разрешения



Член 27


1. Създава се координационна група за разглеждане на всички въпроси, свързани с разрешението за търговия с лекарствен продукт в две или повече държави-членки в съответствие с опре- делените в настоящата глава процедури. Агенцията осигурява секретариата на тази координационна група.

2. Координационната група се състои от по едни представител на държава-членка, назначен за срок от три години, като този мандат може да се подновява. Членовете на координационната група могат да канят експерти.

3. Координационната група изготвя собствен процедурен правилник, който влиза в сила след положително становище на Комисията. Тези процедурни правила се оповестява публично.



Член 28


1. С оглед издаване на разрешение за търговия с лекарствен продукт в повече от една държава-членка, заявителят подава заявление на базата на идентична документация в тези държави- членки. Документацията съдържа информацията и документите, определени в членове 8, 10, 10a, 10б, 10в и 11. Подадените документи включват списък на държавите-членки, за които се отнася заявлението. Заявителят изисква една държава-членка да действа като „рефе- рентна държава-членка“ и да подготви оценъчен доклад за лекар- ствения продукт в съответствие с параграфи 2 или 3.

2. Когато лекарственият продукт вече е получил разрешение за търговия при подаването на заявлението, съответната държава- членка признава разрешението за търговия, издадено от рефе- рентната държава-членка. За тази цел титулярът на разрешение за търговия изисква референтната държава-членка или да изготви оценъчен доклад за лекарствения продукт, или ако е необходимо, да актуализира съществуващ оценъчен доклад. Референтната държава-членка изготвя или актуализира оценъчен доклад до 90 дни след получаване на валидно заявление. Оценъчният доклад, заедно с одобреното обобщение на характеристиките на продукта, етикетирането и листовката с упътвания за опаковката, се изпращат на заинтересованата държава-членка и на заявителя.

3. В случаите, когато лекарственият продукт не получи разрешение за търговия при подаването на заявлението, заявителят изисква референтната държава-членка да изготви проект на оценъчен доклад, проект на обобщението на характеристиките на продукта и проект на етикетирането и на листовката с упътвания за опаковката. Референтната държава-членка изготвя тези проектодо- кументи до 120 дни след получаването на валидно заявление и ги изпраща на заинтересованата държава-членка и на заявителя.

4. До 90 дни от получаване на документите, посочени в параграфи 2 и 3, въпросните държави-членки одобряват оценъчния доклад, обобщението на характеристиките на продукта и етикетирането и листовката с упътвания за опаковката и информират референтната държава-членка за това. Референтната държава-членка отбелязва съгласието на всички страни, закрива процедурата и информира съответно заявителя.

5. Всяка държава-членка, в която е подадено заявление в съот- ветствие с параграф 1, приема решение в съответствие с одобрения оценъчен доклад, обобщението на характеристиките на продукта и етикетирането и листовката с упътвания за опаковката, както са одобрени, до 30 дни след констатиране на съгласието.



Член 29


1. Ако в рамките на срока, посочен в член 28, параграф 4, дадена държава-членка не може да одобри оценъчния доклад, обоб- щението на характеристиките на продукта и етикетирането и >M4 листовката с упътвания за опаковката по причини, свързани с потенциален сериозен риск за общественото здраве, тя представя подробно изложение на причините за позицията си пред рефе- рентната държава-членка, пред останалите засегнати държави- членки и пред заявителя. Въпросите, по които съществуват несъ- гласия, незабавно се отнасят до координационната група.

2. Комисията трябва да приема ръководства за определяне потенциалния сериозен риск за общественото здраве.

3. В координационната група всички държави-членки, опре- делени в параграф 1, полагат необходимите усилия, за да постигнат съгласие по действията, които да бъдат предприети. Те предоставят на заявителя възможност да изрази своята гледна точка, устно или в писмена форма. Ако до 60 дни след съобща- ването на спорните въпроси държавите-членки постигнат съгласие, референтната държава-членка отбелязва съгласието, закрива проце- дурата и информира съответно заявителя. Прилага се член 28, параграф 5.

4. Ако държавите-членки не постигнат съгласие в 60-дневния срок, определен в параграф 3, агенцията незабавно бива инфор- мирана за прилагането на процедурата по членове 32, 33 и 34. На агенцията се предоставя подробно описание на състоянието на въпросите, по които държавите-членки не са били в състояние да постигнат съгласие и причините за различията им. Екземпляр се изпраща на заявителя.

5. Веднага щом заявителят бъде уведомен, че въпросът е отнесен до агенцията, той незабавно изпраща на агенцията екземпляр от информацията и документите, посочени в първа алинея на член 28, параграф 1.

6. При обстоятелствата, определени в параграф 4, държавите- членки, които са одобрили оценъчния доклад, обобщението на характеристиките на продукта и етикетирането и листовката с упътвания за опаковката на референтната държава-членка, могат, по искане на заявителя, да разрешават лекарствения продукт, без да изчакват резултата от процедурата, определена в член 32. В такъв случай издаденото разрешение не засяга резултата от тази процедура.



Член 30


1. Когато две или повече заявления са подадени в съответствие членове 8, 10, 10а, 10б, 10в и 11 за разрешение за търговия с определен лекарствен продукт и ако държавите-членки са приели различни решения относно разрешението на търговията с даден лекарствен продукт, или преустановяване на действието или отмяната му, държавата-членка, Комисията или заявителят или титулярът на разрешение за търговия могат да отнесат въпроса до Комитета за лекарствени продукти за хуманна употреба, наричан по-долу „Комитетът“, за прилагане процедурата по членове 32, 33 и 34.

2. За да стимулира хармонизацията на разрешенията за позво- лените лекарствени продукти в Общността, всяка година държавите-членки изпращат на координационната група списък на лекарствените продукти, за които следва да се изготви хармо- низирано обобщение на характеристиките на продукта. Координационната група определя списък, който взима под внимание предложенията от всички държави-членки, и препраща този списък на Комисията. Комисията или държава-членка, в съгласие с агенцията и като взима под внимание становищата на заинтересувани страни, може да отнесе тези продукти до Комитета, в съответствие с параграф 1.



Член 31


1. Държавите-членки, Комисията или заявителят или титулярът на разрешението за търговия в специфичните случаи, в които се засягат интересите на Общността, могат да отнасят въпроса до Комитета за прилагане на процедурата, определена в членове 32, 33 и 34, преди да вземат решение за издаване на разрешение за търговия или за преустановяване действието или отмяна на разре- шението, или за което и да било друго изменение на условията на разрешението за търговия, което изглежда необходимо, по- специално с цел да вземе предвид информацията, събрана в съот- ветствие със дял IX. Съответната държава-членка или Комисията ясно определят въпроса, който се отнася до Комитета за разглеждане, и информират заявителя или титуляра на разрешението за търговия. Държавите-членки и заявителят или титулярът на разрешение за търговия предоставят на Комитета цялата налична информация, имаща отношение към разглеждания въпрос.

2. Когато позоваването до Комитета засяга диапазон от лекар- ствени продукти или терапевтичен клас, агенцията може да ограничи процедурата до определени отделни части от разре- шението. В такъв случай член 35 се прилага за тези лекарствени продукти, само ако са обект на процедурите на разрешението, посочени в настоящата глава.



Член 32


1. Когато се прави позоваване на процедурата, определена в настоящия член, Комитетът обсъжда разглеждания въпрос и издава обосновано становище до 60 дни от датата, на която въпросът е отнесен до него. При случаите, представени на Комитета в съответствие с членове 30 и 31 обаче, този период може да бъде удължен от Комитета за допълнителен срок до 90 дни, като се вземат под внимание стано- вищата на заявителите или заинтересованите титуляри на разрешения за търговия. В извънредни случаи и по предложение от неговия председател Комитетът може да приеме и по-кратък краен срок.

2. За да разгледа въпросът, Комитетът назначава един от своите членове за докладчик. Комитетът може също така да назначава индивидуални експерти за консултации по специфични въпроси. Когато назначава експерти, Комитетът определя техните задачи и срок за изпълнението на тези задачи.

3. Преди да представи становището си, Комитетът предоставя на заявителя или на титуляра на разрешение за търговия възможност да представи устно или в писмена форма обяснения в срок, определен от него. Становището на Комитета се придружава от проект на обобщение на характеристиките на продукта и проект на текст на етикети- рането и листовката с упътвания за опаковката. При необходимост Комитетът може да се позове на всяко друго лице, което да предостави информация по разглеждания въпрос. Комитетът може да спре сроковете, посочени в параграф 1, за да позволи на заявителя или на титуляра на разрешението за търговия да изготви обясненията.

4. Агенцията незабавно информира заявителя, или титуляра на разрешението за търговия, когато становището на Комитета е следното:

а) заявлението не отговаря на критериите за издаване на разрешение; или

б) обобщението на характеристиките на продукта, предлаган от заявителя, или от титуляра на разрешението за търговия в съот- ветствие с член 11, следва да се измени; или

в) разрешението следва да се издаде при определени основания, с оглед на условията, които се считат за съществени за безвред- ността и ефективното използване на лекарствения продукт, включително фармакологичната бдителност; или

г) действието на разрешението за търговия следва да бъде преу- становено, разрешението да бъде изменено или отменено. В рамките на 15 дни след получаване становището, заявителят, или титулярът на разрешението за търговия, може да нотифицира агенцията в писмена форма за намерението си да поиска прераз- глеждане на становището. В такъв случай той представя на агенцията подробни основания за молбата до 60 дни след полу- чаване на становището. До 60 дни след получаване основанията за молбата Комитетът преразглежда становището си в съответствие с четвъртата алинея на член 62, параграф 1 от Регламент (ЕО) № 726/2004. Причините за постигнатото заключение се прилагат към оценъчния доклад, посочен в параграф 5 от настоящия член.

5. Агенцията изпраща окончателното становище на Комитета до държавите-членки, Комисията и заявителя или титуляра на разре- шението за търговия, заедно с доклада за оценяване на лекар- ствения продукт и основанията за решението си до 15 дни след неговото приемане. В случай на становище в полза на издаване или продължаване на разрешение за пускане на съответния лекарствен продукт на пазара, към становището се прилагат следните документи:

a) проект на обобщение на характеристиките на продукта, посочени в член 11;

б) всички условия, отнасящи се до разрешението, по смисъла на параграф 4, буква в);

в) данни за всички препоръчани условия или ограничения по отношение на безвредното и ефективно използване на лекар- ствения продукт;

г) предлагания текст върху етикета и листовката.



Член 33


В срок от >M4 15 дни < от получаване на становището, Комисията подготвя проекторешение, вземайки под внимание заявлението и съобразявайки се със законодателството на Общността.


В случай че проекторешението предвижда предоставяне на разрешение за търговия, документите, предвидени в >M4 член 32, параграф 5, втора алинея <, следва да бъдат приложени.


Когато по изключение проекторешението не е в съответствие със становището на агенцията, Комисията прилага подробно обяснение на причините за различията.


Проекторешението се препраща на държавите-членки и заявителя.



Член 34

>M4

1. Комисията взема окончателно решение в съответствие с процедурата, посочена в член 121, параграф 3, до 15 дни нейното приключване.

2. Процедурният правилник на Постоянния комитет, учреден с член 121, параграф 1, се изменят, за да се вземат предвид задачите, които са задължителни за него съгласно настоящата глава. Тези изменения налагат следните разпоредби:

a) с изключение на случаите, посочени в третия параграф на член 33, становището на Постоянния комитет се дава в писмена форма;

б) държавите-членки разполагат с 22 дни да представят пред Комисията писмените си забележки по проекторешението. Ако обаче трябва да бъде взето решение спешно, председателят може да определи по-кратък срок, според степента на неотложност. Този краен срок, освен при изключителни обстоя- телства, не е по-кратък от 5 дни;

в) държавите-членки имат избор да представят писмено искане за обсъждане на проекторешението на пленарно заседание на Постоянния комитет. Когато съгласно становището на Комисията писмените забележки на държавите-членки повдигат нови важни въпроси от научно или техническо естество, които не са били обект на становището на агенцията, председателят преустановява процедурата и отнася заявлението обратно до агенцията за допълнително разглеждане. Комисията приема необходимите разпоредби за прилагане на настоящия параграф, в съответствие с процедурата, определена в член 121, параграф 2.

3. Решението по параграф 1 се адресира до всички държави- членки и се отчита като информация до титуляра или заявителя на разрешението за търговия. Заинтересованите държави-членки и референтната държава-членка издават или отменят разрешението за търговия или променят условията му според необходимостта да се съобразят с решението в срок от 30 дни от нотифицирането му и се позовават на него. Те информират съответно Комисията и агенцията.



Член 35


1. Всяко заявление от титуляра на разрешението за търговия за промяна на разрешението за търговия, предоставено в съответствие с рпазпоредбите на настоящата глава, се предоставя на всички държави-членки, разрешили преди това търговията със съответния лекарствен продукт.


>M8

__________

>M4

__________

>M8

__________


2. В случай на арбитраж, предоставен на Комисията, процедурата, определена в членове 32, 33 и 34 се прилага по аналогия за промените, направени в разрешенията за търговия.



Член 36


1. В случай,че държава-членка счита, че е необходима промяна, спиране или отмяна на разрешение за търговия, предоставено в съответствие с разпоредбите на настоящата глава, продиктувани в интерес на защитата на общественото здраве, съответната държава-членка незабавно отнася въпроса към агенцията за прилагане на процедурите, установени в членове 32, 33 и 34.


2. Без да се нарушават разпоредбите на член 31, в изключителни случаи, при необходимост от неотложна намеса с цел защита на общественото здраве, държава-членка може да да преустанови търговията и употребата на съответния лекарствен продукт на своя територия, докато бъде прието окончателно решение. Тя информира Комисията и останалите държави-членки не по-късно от следващия ден за причините за това свое действие.


Член 37


Членове 35 и 36 се прилагат по аналогия за лекарствени продукти, разрешени от държавите-членки съгласно становище на Комитета, дадено в съответствие с член 4 от Директива 87/22/ЕИО преди 1 януари 1975 г..


Член 38


1. Агенцията публикува годишен доклад за действията по прилагане на процедурите, установени в настоящата глава и препраща доклада до Европейския парламент и до Съвета за информация.

>M4

(2) Най-малко на всеки десет години Комисията публикува доклад за придобития опит на база процедурите, описани в настоящата глава, и предлага изменения, които биха могли да бъдат необходими за подобряването на тези процедури. Комисията изпраща този доклад на Европейския парламент и на Съвета.



Член 39


Член 29, параграфи 4, 5 и 6 и членове 30 и 34 не се прилагат за хомеопатичните лекарствени продукти, посочени в член 14.

Членове 28 до 34 не се прилагат за хомеопатичните лекарствени продукти, посочени в член 16, параграф 2.


ДЯЛ IV


ПРОИЗВОДСТВО И ВНОС


Член 40


1. Държавите-членки предприемат всички необходими мерки, за да гарантират, че производството на лекарствени продукти на тяхната територия е предмет на разрешение. Това разрешение за производство се изисква, въпреки че лекарствените продукти могат да бъдат предназначени за износ.


2. Разрешението, посочено в параграф 1, се изисква за цялостно и частично производство, а така също и за различните процеси на разделяне, пакетиране и представяне на пазара.


Такова разрешение обаче не се изисква за подготовка, разделяне, промени в пакетирането или представяне, когато тези процеси се осъществяват единствено за продажби на дребно от фармацевти в аптеки, разпределящи продуктите, или от лица, имащи разрешение в държавите-членки да извършват подобна дейност.


3. Разрешение, предвидено в параграф 1, се изисква и при внос от трети страни в държавата-членка; настоящият дял и член 118 намират съответно приложение при такъв внос така, както и при производството.

>M4

4. Държавите-членки предоставят на агенцията екземпляр от разрешението, посочено в параграф 1. Агенцията въвежда тази информация в базата данни на Общността, посочена в член 111, параграф 6.



Член 41


За да получи разрешение за производство, заявителят отговаря на следните минимални изисквания:


а) определя лекарствените продукти и фармацевтични форми, които трябва да се произвеждат или внасят, а също така и мястото, където те трябва да бъдат произвеждани и/или контролирани;


б) има на разположение за производство или внос на горното подходящи и достатъчни помещения, техническо оборудване и възможности за контрол, отговарящи на законовите изисквания, които съответната държава-членка е установила към производството, контрола и складирането на лекарствените продукти, в съответствие с член 20;


в) разполага с услугите на поне един квалифициран специалист по смисъла на член 48;


В своето заявление заявителят предоставя данни в подкрепа на горните изисквания.


Член 42


1. Компетентният орган на държавата-членка издава разрешение за производство само след като се е убедил в точността на представените данни, съгласно член 41, с помощта на проучване от негови сътрудници.


2. С цел гарантиране на спазването на изискванията, установени в член 41, разрешението може да бъде дадено при условие, че се изпълнят определени задължения, възложени или по време на предоставяне на разрешението, или на по-късна дата.


3. Разрешението се прилага само за помещения, за лекарствени продукти и фармацевтични форми, определени в заявлениета.


Член 43


Държавите-членки предприемат всички необходими мерки, за да гарантират, времето за провеждане на процедурата по предоставяне на разрешението да не надхвърля 90 дни от деня, в който компетентният орган е получил заявлението.


Член 44


В случай, че титулярът на разрешението за производство заяви промяна в някои от частите на букви a) и б) от параграф 1 от член 41, срокът, определен за процедурата по тази молба, не следва да надхвърля 30 дни. В отделни случаи това време може да бъде удължено до 90 дни.


Член 45


Компетентният орган на държавата-членка може да изиска от заявителя повече информация, засягаща данните, осигурявани съгласно член 41 или засягаща квалифициран специалист съгласно член 48; в случай че съответните компетентни органи упражнят това право, прилагането на изискването за краен срок, указано в членове 43 и 44, се преустановява, докато не се представят изискваните допълнителните данни.


Член 46


Титулярът на разрешението за производство е задължен поне:


a) да има на разположение екип, който отговаря на законовите изисквания, определени в държавата-членка, засягащи както отношенията в производството, така и в управлението;


б) пласира само разрешени лекарствени продукти в съответствие със законодателството на съответната държава-членка;


в) изпраща предварителни бележки към компетентните органи за каквито и да било промени, които желае да направи, съгласно член 41; компетентният орган бива информиран незабавно в случай на непредвидена смяна на квалифициран специалист съгласно член 48;


г) осигурява достъп до своите помещения на сътрудниците на компетентните органи на държавата-членка по всяко време;


д) разрешава на квалифицирания специалист съгласно член 48 да изпълнява задълженията си, като например поставя на негово разположение всички необходими средства;


>M4

е) да отговаря на принципите и ръководното начало на добрата производствена практика за лекарствени продукти и да използва за изходни материали само активните вещества, които са произведени в съответствие с подробно описаните ръководства за добрата производствена практика за изходните материали.

>M7

Тази точка се прилага и за определени помощни вещества, чийто списък, както и специални условия на прилагане, се установяват с директива, приета от Комисията. Тази мярка, предназначена да измени несъществени елементи от настоящата директива чрез допълването ?, се приема в съответствие с процедурата по регулиране с контрол, посочена в член 121, параграф 2а.

>M4

Член 46a

1. За целите на настоящата директива производството на активните вещества, използвани за изходни материали, включва пълно и частично производство или внос на активното вещество, използвано за изходен материал съгласно част I, точка 3.2.1.1, б), приложение I, и различните процеси на деление, пакетиране или представяне преди да бъде вложен в лекарствения продукт, включително препакетиране и преетикетиране, така както се извършва от дистрибутора на изходните материали.

>M7

2. На Комисията се предоставя правомощието да адаптира параграф 1, за да отчете научно-техническия прогрес. Тази мярка, предназначена да измени несъществени елементи от настоящата директива, се приема в съответствие с процедурата по регулиране с контрол, посочена в член 121, параграф 2а.



Член 47


>M7

Принципите и ръководството за добра производствена практика за лекарствените продукти, посочени в член 46, буква е), се приемат под формата на директива. Тази мярка, предназначена да изменинесъществени елементи от настоящата директива чрез допълването й, се приема в съответствие с процедурата по регулиране с контрол, посочена в член 121, параграф 2а. Подробно ръководство, отнасящо се до тези принципи, се публикувано от Комисията и се ревизира при необходимост, като се отчита научно-техническият прогрес.

M4

Принципите на добрата производствена практика за активни вещества, използвани за изходните материали, посочени в буква е) от член 46, се приемат под формата на подробни ръководства. Комисията също така публикува ръководства относно формата и съдържанието на разрешението, посочено в член 40, параграф 1, за докладите, посочени в член 111, параграф 3 и за формата и съдържанието на сертификата за добра производствена практика, посочен в член 111, параграф 5.



Член 48


1. Държавите-членки вземат всички необходими мерки, за да осигурят на титуляра на разрешението за производство по всяко време и непрекъснато услугите на поне един квалифициран специалист, в съответствие с условията, предвидени в член 49, отговорен в частност да изпълнява задълженията, определени в член 51.


2. В случай че титулярът на разрешението за производство лично отговаря на условията, определени в член 49, той може сам да поеме отговорността, за която се отнася параграф 1.


Член 49


1. Държавите-членки гарантират, че квалифицираното лице съгласно член 48 отговаря на >M4 __________ < условия за квалификация, установени в параграфи 2 и 3.


2. Квалифицираното лице притежава диплома, сертификат или друго свидетелство за официална квалификация, получено след завършен унивирситетски курс на обучение или курс, признат за еквивалентен от съответната държава-членка с продължителност от най-малко 4 години на теоретично и практическо обучение, по една от следните научни дисциплини: фармация, медицина, ветеринарна медицина, химия, фармацевтична химия и технология, биология.


Минималната продължителност на унивирситетския курс може да бъде обаче три и половина години, ако е последван от целогодишен курс на теоретично и практическо обучение, включващ 6-месечен курс по фармация в обществена аптека, удостоверен с изпит на унивирситетско ниво.


При наличие на два университетски курса или едновременно съществуване на два курса, признати от държавата за еквивалентни в държава-членка, и ако единият продължава четири години, а другият - три години, тригодишният, завършващ с получаване на диплома, сертификат или друго свидетелство за официална квалификация, получено след завършен университетски курс или признат еквивалент, се разглежда като отговарящ на условието за продължителност съгласно втората алинея, доколкото дипломите, сертификатите или другите свидетелства за официална квалификация, получени при завършването на двата курса, се признават за еквивалентни от въпросната държава.


Курсът включва теоретично и практическо обучение, основаващо се най-малко на следните основни предмети като минимум:

>M4

— експериментална физика

- обща и неорганична химия

- органична химия

- аналитична химия

- фармацевтична химия, включваща анализ на лекарствените продукти

- обща и приложна биохимия (медицинска)

- физиология

- микробиология

- фармакология

- фармацевтична технология

- токсикология

- фармакогнозис (изучаване на състава и ефектите на естествените активни съставки от растителен и животински произход).


Обучението по тези предмети следва да бъде така балансирано, че да позволи на съответното лица да изпълнява задълженията си, определени в член 51.


Тъй като някои дипломи, сертификати или други свидетелства за официална квалификация, посочени в алинея първа, не отговарят на критериите, установени с настоящия параграф, компетентните органи на държавата-членка следва да удостоверят, че съответното лице притежава свидетелство за необходимите знания по по-горе включените предмети.


3. От квалифицираното лице се изисква да има най-малко двугодишен практически опит в едно или повече предприятия, в които е разрешено производство на лекарствени продукти, да е участвало в качествения анализ на лекарствените продукти, в количествения анализ на активните субстанции и в проверката и изпитването на лекарствените продукти.


Продължителността на практическия опит може да бъде намалена с една година в случаите когато университетският курс е с продължителност най-малко 5 години, и с година и половина в случаите когато е с продължителност 6 години.


Член 50


1. Лице, ангажирано с функциите на специалист съгласно член 48, от момента на прилагането на Директива 75/319/ЕИО в държава-членка, има право да продължи да изпълнява тези функции >M4 в Общността <, без да отговаря на разпоредбите на член 49.


2. Титулярът на диплома, сертификат или друго свидетелство за официална квалификация, издадени при завършването на университетски курс или на курс, признат от съответната държава-членка като еквивалентен по научни дисциплини, разрешаващи му да изпълнява функции на специалист съгласно член 48 и в съответствие със законодателството на тази държава-членка, може, в случай, че е започнал курса преди 21 май 1975 г., да се счита за достатъчно квалифицирано да изпълнява дейностите в същата държава съгласно член 48, само ако е било включено в извършването на следните дейности за най-малко две години преди 21 май 1985 г., последвали нотифицирането на настоящата директива, в едно или повече разрешени направления за производство: управление на производството и/или количествен и качествен анализ на активните субстанции, както и необходимата проверка и изпитване под прекия контрол на лице съгласно член 48, с цел осигуряване качеството на лекарствените продукти.


В случай че съответното лице притежава практически опит съгласно първа алинея, преди 21 май 1965 г., за да бъде включено в изпълнението на по-горните дейности, от него се изисква да завърши допълнително едногодишно практическо обучение, в съответствие с условията, установени в алинея първа.


Член 51


1. Държавите-членки вземат всички необходими мерки, за да гарантират, че квалифицираният специалист съгласно член 48 независимо от отношенията му с титуляра на разрешението за производство, носи отговорност, в контекста на процедурите, установени с член 52, за гарантиране:


a) за лекарствени продукти, произведени в рамките на съответните Държавите-членки, че всяка партида лекарствени продукти е произведена и проверена в съответствие със законите, действащи в тази държава-членка и съгласно изискванията на разрешението за търговия;


>M4

б) в случай на лекарствени продукти с източник от трети страни, независимо дали продуктът е бил произведен в Общността, че всяка произведена партида е преминала в държавата-членка, пълен качествен анализ, количествен анализ най-малко на всички активни вещества и всички други изследвания или проверки, необходими за осигуряване на качеството на лекарствените продукти в съответствие с изискванията на разрешението за търговия


Партидите от лекарствени продукти, които са били подложени на такъв контрол в една държава-членка, следва да бъдат освободени от контрол, ако се продават в друга държава-членка, придружени с документи за контрол, подписани от квалифицирания специалист.


2. В случай че лекарствени продукти, внасяни от трета страна, където са сключени необходимите споразумения между Общността и страната износител с цел гарантиране, че производителят на лекарствения продукт прилага стандарти за добра производствена практика, еквивалентни на установените в Общността, а така също и че контролът, посочен в буква б) на първата алинея на параграф 1, се осъществява от страната износител, то квалифицираният специалист може да бъде освободен от извършване на контрол.


3. Във всички случаи и в частност на лекарствени продукти, пуснати в продажба, квалифицираният специалист трябва да удостовери в регистър или в еквивалентен документ за тази цел, че всяка партида продукция отговаря на разпоредбите на настоящия член; гореспоменатият регистър или еквивалентен документ трябва да бъде съхраняван до датата на прикючване на всички операции и трябва да остане на разположение на сътрудниците на компетентния орган за период, определен в разпоредбите на съответната държава-членка и във всеки случай най-малко за 5 години.


Член 52


Държавите-членки гарантират, че квалифицираните специалисти, съгласно член 48, изпълняват задълженията си, или чрез прилагане на административни мерки, или чрез налагане на тези лица на задължение за спазване на професионален кодекс на поведение.


Държава-членка може да наложи временно отстраняване на такова лице чрез започване на административни и дисциплинарни процедури срещу него, в случай на неизпълнение на задълженията му.


Член 53


Разпоредбите на настоящата глава се прилагат и за хомеопатични лекарствени продукти.


ДЯЛ V


ЕТИКЕТИРАНЕ И ЛИСТОВКА С УПЪТВАНЕ В ОПАКОВКАТА


Член 54


Върху външната, или ако такава няма, върху първичната опаковка на лекарствените продукти се поставят следните данни:


>M4

a) наименованието на лекарствения продукт, последвано от неговата концентрация и фармацевтична форма и при необходимост от информация дали е предназначен за бебета, деца или възрастни; когато продуктът съдържа до три активни вещества, се включва международното му непатентовано наименование (INN), или ако няма такова, общоприетото му наименование;


б) съдържание на активните вещества, изразени количествено и качествено чрез единицата за доза или според начина на прилагане - за даден обем или тегло, като се използват общоприетите им названия;


в) фармацевтичната форма и тегловно съдържание, обем или брой на дозите на продукта;


г) списък на допълнителните вещества с познато действие или ефект и включени в >M4 подробното ръководство <, издадено в съответствие с член 65. В случай обаче, че продуктът се инжектира или се прилага локално или е за приложение в очите, трябва да бъдат вписани всички допълнителни съставки;


>M4

д) метод на прилагане и, ако е необходимо, начин на приемане.Оставя се място за отбелязване на предписаната дозировка;


е) специално предупреждение, че лекарственият продукт трябва да се съхранява далеч от деца и извън зрителното им поле


ж) специално предупреждение, ако е необходимо за този лекарствен продукт;


з) срокът на годност, посочен ясно (месец/година).


и) специални мерки при съхранение, ако е приложимо;


>M4

й) специфични предпазни мерки за отстраняване на неупотребяваните лекарствени продукти или отпадъците, получени от лекарствени продукти, когато е необходимо, както и препратка към всяка подходяща система за събирането им;


>M4

к) името и адресът на титуляра на разрешение за търговия и, където е приложимо, името на представителя, упълномощен от титуляра да го представлява;

л) производственият партиден номер;

м) в случай на самолечение - упътване за употреба на лекарствените продукти;

>M4

н) при лекарствени продукти, за които не се изисква рецепта, указания за употреба.



Член 55


1. Данните, установени с член 54, се поставят върху първичните опаковки, различни от тези, за които се отнасят параграфи 2 и 3.


2. Отбелязаните по-долу данни се поставят най-малко на първичните опаковки, които имат формата на блистери, и се поставят на външните опаковки, които изпълняват изискванията на членове 54 и 62.


>M4

— наименованието на лекарствения продукт, както е посочено в буква a) от член 54,


- името на титуляра на разрешението за търговия на лекарствения продукт,


- срокът на годност,


- партидния номер.


3. Отбелязаните по-долу данни се поставят върху малките първични опаковкъчни единици, върху които не могат да се отбележат данните съгласно членове 54 и 62:


>M4

— наименованието на лекарствения продукт, както е посочено в буква a) от член 54 и, ако е необходимо, начинът на приемане,


- методът на прилагане,


- срокът на годност,


- партидният номер,


- съдържаниета по тегло, обем или единици.


Член 56


Данните съгласно членове 54, 55 и 62, са достатъчно четливи, ясни, разбираеми и незаличими.


>M4

Член 56a


Наименованието на лекарствения продукт, както е посочено в член 54, буква a) също така трябва да се изобрази в брайлов формат върху опаковката. Титулярът на разрешението за търговия осигурява наличие на информационната листовка на опаковката при поискване от организации на пациенти, във формати подходящи за незрящи и частично зрящи.



Член 57


Независимо от член 60, държавите-членки могат да изискат употребата на определени форми на етикетиране на лекарствения продукт, които дават възможност да се установи:


- цената на лекарствения продукт,


- условията на заплащане от социално-осигурителните организаци,


- законовия статут за доставка на пациента, в съответствие с дял VI,


- идентичността и автентичността на продукта.

>M4

За лекарствени продукти, разрешени съгласно Регламент (ЕО) № 726/2004, когато прилагат този член, държавите-членки съблюдават подробните ръководства на член 65 от настоящата директива.



Член 58


Задължително е включването на листовка с упътвания в опаковката за всички лекарствени продукти по време на пакетирането, освен ако цялата информация, изисквана от членове 59 и 62 е директно нанесена върху външната или първичната опаковка.


Член 59


>M4


1. Листовката за опаковката се изготвя в съответствие с обобщението на характеристиките на продукта; тя включва, в следния ред:

a) за идентификация на лекарствения продукт:

i) наименованието на лекарствения продукт, последвано от неговата концентрация и фармацевтичната форма и при необходимост информация за това, дали е предназначен за бебета, деца или възрастни. Включва се и общоприетото наименование, когато продуктът съдържа само едно активно вещество и ако наименованието му е измислено;

ii) фармакотерапевтичната група или типа активност с лесно разбираеми от пациента термини;

б) терапевтичните показания;

в) списък с информацията, необходима преди поемане на лекар- ствения продукт:

i) противопоказания;

ii) необходими предпазни мерки за използване;

iii) форми на взаимодействие с други лекарствени продукти и други форми на взаимодействие (например алкохол, тютюн, храни), които могат да въздействат на действието на лекар- ствения продукт;

iv) специални предупреждения;

г) необходимите и обичайни инструкции за правилната употреба и в частност:

i) дозировката;

ii) метода и при необходимост, начина на приемане;

iii) честота на приемане, като при необходимост се посочва подходящото време, по което може или трябва да се приеме лекарственият продукт; и съответно, в зависимост от естеството на продукта:

iv) продължителността на лечение, когато то следва да е огра- ничено;

v) необходимите действия при предозиране (като симптоми, спешни процедури);

vi) какво да се направи, когато е пропуснато вземането на една или повече дози;

vii) при необходимост показания за риска от прекратяване на приемането;

viii) специфична препоръка за обръщане към лекаря или фармацевта съответно за всякакви разяснения за използ- ването на продукта; д) описание на страничните ефекти, които се срещат при нормално използване на лекарствения продукт и ако е необходимо, действието, което се предприема в такъв случай; пациентът трябва изрично да бъде подканен да съобщава на лекаря си или фармацевта за всякакви странични действия, които не са посочени в листовката на опаковката;

е) позоваване на срока на годност, посочен върху етикета, с:

i) предупреждение срещу използване на продукта след тази дата;

ii) при необходимост, специални мерки за съхранение;

iii) при необходимост, предупреждение за определени видими признаци на вредно въздействие;

iv) целият качествен състав (на активните вещества и ексци- пиентите) и количествен състав на активните вещества, като се използват общоприети наименования за всяко пред- ставяне на лекарствения продукт;

v) за всяко представяне на продукта фармацевтичната форма и съдържание по тегло, обем или единици на доза;

vi) името и адреса на титуляра на разрешението за търговия и където е приложимо, името на неговите упълномощени представители в държавите-членки;

vii) името и адреса на производителя;

ж) когато лекарственият продукт е разрешен в съответствие с членове 28 до 39 под различни наименования в съответните държави-членки, списък на разрешените наименования във всяка от държавите-членки;

з) датата, на която листовката на пакета е редактирана за последен път.

2. Списъкът, определен в буква в) от параграф 1:

a) взема предвид конкретното състояние на определени категории потребители (деца, бременни или кърмачки, възрастни, лица със специфични патологични състояния);

б) посочва, ако е необходимо, възможните ефекти върху способ- ността да се управлява превозно средство или да се работи с машини;

в) изброява ексципиентите, познанията за които са необходими за безвредното и ефективно използване на лекарствения продукт, които са включени в подробното ръководство, публикувано съгласно член 65.

3. Листовката на опаковката отразява резултатите от консул- тациите с целеви групи пациенти и е четлива, ясна и лесна за ползване.



Член 60


Държавите-членки не могат да забраняват или да препятстват пускането на пазара на лекарствени продукти на тяхна територия по причини, свързани с етикетирането или листовката с упътвания в опаковката, ако те отговарят към изискванията на настоящия дял.


Член 61

>M4

1. Един или повече макета на външната опаковка и първичната опаковка на лекарствения продукт, заедно с проекта на листовката за опаковката, се представят на органите, компетентни да разрешават търговията при поискване на разрешение за търговия. Резултатите от оценяването, извършвано в сътрудничество с целевите групи пациенти, също се предоставят на компетентния орган.


2. Компетентните органи отказват разрешение за търговия, ако етикетът или листовката с упътвания в опаковката не съответстват на разпоредбите в настоящия дял, или ако те не съответстват на данните, изброени в обобщението на характеристиките на продукта.


3. Всички предлагани промени в етикетирането или листовката на опаковката, уточнени в настоящия дял, които не са свързани с обобщението на характеристиките на продукта, се изпращат на органите, компетентни за издаване на разрешение за търговия. Ако компетентните органи не се противопоставят на предложената промяна в течение на 90 дни от представяне на заявката, заявителят може да въведе промяната.


4. Фактът, че компетентният орган не отказва разрешение за търговия съгласно параграф 2 или промяна в етикетирането или листовката с упътвания в опаковката в съответствие с параграф 3, не променя общата правна отговорност на производителя

>M4 и < титуляр на разрешение за търговия.



Член 62

Външната опаковка и листовката в опаковката могат да включват символи или пиктограми, предназначени да изяснят определена информация, отбелязана в член 54 и член 59, параграф 1, както и друга информация, съвместима с обобщението на характеристиките на лекарствения продукт, полезна >M4 за пациента <, като се изключи всякакъв елемент от промоционално естество.



Член 63


1. Данните относно етикетирането, изброени в членове 54, 59 и 62, се изписват на официалния език или на езика на държавата-членка, в която продуктът ще се предлага на пазара.


Първата алинея не препятства изписването на тези данни на няколко езика, но само след като се гарантира, че на всички използвани езици се изписват едни и същи данни.

>M4

В случаите на определени лекарствани средства за сираци изброените в член 54 данни могат при обосновано искане да фигурират само на един от официалните езици на Общността.

2. Листовкатa с упътвания в опаковката се изписва и оформя ясно и разбираемо, като позволява на ползвателите да действат подходящо, при нужда с помощта на здравни специалисти.

Листовката с упътвания в опаковката трябва да бъде лесно четима на официалния език или езици на държавата-членка, в която лекарственият продукт е пуснат на пазара.

Първата алинея не е пречка листовката с упътвания в опаковката да се печати на няколко езика, при условие че на всички използвани езици се предава една и съща информация.

3. Когато продуктът не е предназначен за директно предлагане на пациента, компетентните органи могат да разрешат освобо- ждаване от задължението за включването на определени данни върху етикета и върху листовката с упътвания в опаковката, както и това, листовката да бъде на официалния език или езици на държавата-членка, в която продуктът се пуска на пазара.



Член 64


В случай че разпоредбите на настоящия дял не са изпълняват и направената забележка към съответното лице остане без последствия, компетентните органи на държавите-членки могат да спрат действието на разрешението за търговия, докато етикетирането и листовката с упътвания в опаковката на въпросния лекарствен продукт не бъдат съобразени с изискванията на настоящия дял.


> M4


Член 65


След консултация с държавите-членки и засегнатите страни, Комисията изготвя и публикува подробно ръководство, което по- специално засяга:

a) формулировката на определени специални предупреждения за определени категории лекарствени продукти;

б) потребността от специална информация за лекарствените продукти, за които не се изисква рецепта;

в) четливостта на данните върху етикета и листовката с упътвания в опаковката;

г) методите за идентификация и разпознаване на лекарствените продукти;

д) списъкът на ексципиентите, които трябва да бъдат посочени върху етикета на лекарствения продукт и начина, по който тези ексципиенти трябва да бъдат обозначени;

е) хармонизирани разпоредби за прилагане на член 57.



Член 66


1. Външната картонена опаковка и съдът за лекарствени продукти, съдържащ радионуклиди се етикетират в съответствие с уредбата относно безопасното транспортиране на радиоактивни материали, установени от Международната агенция за атомна енергия. Освен това етикетирането е съобразено с разпоредбите, посочени в параграфи 2 и 3.


2. Етикетът върху защитното фолио съдържа данните, отбелязани в член 54. В допълнение, този етикет разяснява изцяло кодирането, използвано върху флакона, и показва при необходимост, в продължение на дадено време и дата, количеството радиоактивност на доза или на флакон, както и броя на капсулите, или за течностите - количеството милилитри в съда.


3. Върху етикета на флакон се посочва следната информация:


- наименованието или кода на лекарствения продукт, включващ названието или химическия символ на радионуклида,


- идентификацията на партидата и срока на годност,


- международния символ за радиоактивност,


>M4

— името и адреса на производителя,


- количеството радиоативност, както е определено в параграф 2.



Член 67


Компетентният орган осигурява поставянето в опаковката на листовка с подробна инструкция в опаковката на радиофармацевтиците, радионуклидните генератори, радионуклидните китове или радионуклидните прекурсори. Текстът на тази листовка съответства на разпоредбите на член 59, като освен това листовката съдържа всички предпазни мерки, които следва да бъдат взети от потребителя или пациента по време на приготовлението и прилагането на лекарствения продукт, както и специални мерки при отстраняването на опаковката и неизползваното съдържание.


Член 68


Неезависимо от разпоредбите на член 69, хомеопатичните лекарствени продукти се етикетирт в съответствие с разпоредбите на настоящия раздел, така че хомеопатичното им естество да може да бъде идентифицирано по техните етикети, написани ясно и четливо.


Член 69


1. В допълнение на ясната употреба на израза "хомеопатичен лекарствен продукт", етикетирането и при необходимост информацията в опаковката относно лекарствените продукти съгласно член 14, параграф 1 следва да съдържат следната, и никаква друга информация:


>M4

— научното наименование на изходното вещество или изходните вещества, следвано от степента на разреждане, като се използват символи на фармакопеята, в съответствие с член 1, параграф 5; ако хомеопатичният лекарствен продукт се състои от две или по-малко изходни вещества, научните наименования на изходните вещества върху етикета могат да се допълват с измисленото наименование,

- името и адреса на регистрирания титуляр, а при необходимост - и на производителя,

- метода на прилагане, а ако е необходимо и начина,

- ясно означен срок на годност (месец, година),

- фармацевтична форма,

- съдържание на търговското представяне,

- специални мерки при съхранение, ако има такива

- специално предупреждение за лекарствения продукт, ако е необходимо,

- партидния номер на прооизводителя,

- регистрационния номер,

- "хомеопатичен лекарствен продукт без одобрени терапевтични индикации",

>M4

— предупреждение, което съветва потребителя да се консултира с лекар, ако симптомите продължават.


2. Независимо от параграф 1, държавите-членки могат да изискат използването на определен тип етикетиране с цел да се покаже:


- цената на лекарствения продукт,


- условията за възстановяване от социалноосигурителните органи.


ДЯЛ VI


КЛАСИФИКАЦИЯ НА ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ



Член 70


1. Когато се предостави разрешение за търговия, компетентните органи определят класификацията на лекарствения продукт като:


- лекарствен продукт, предмет на лекарско предписание,


- лекарствен продукт, който не е предмет на лекарско предписание.


За тази цел се прилагат критериите, посочени в член 71, параграф 1.


2. Компетентните органи могат да фиксират подкатегориите лекарствени продукти, които се отпускат само по лекарско предписание. В такъв случай те биват отнесени към следната класификация:


>M4

а) лекарствени продукти по медицинско предписание за доставяне с или без възможност за подновяване;


б) лекарствени продукти, предмет на специално лекарско предписание;


>>M4

в) лекарствени продукти по „ограничено“ медицинско предписание, запазено за употреба в определени специализирани области.



Член 71


1. Лекарствените продукти са предмет на лекарско предписание, когато:

- обичайно представляват директна или индиректна опасност, дори когато се използват коректно, ако са употребяват без лекарско наблюдение, или

- често и до голяма степен се употребяват неправилно, в резултат на което обикновено представляват директна или индиректна опасност за човешкото здраве, или

- съдържат съставни вещества или препарати, чиято активност и/или странични ефекти изискват по-нататъшно изследване, или

- обикновено се предписват от лекар, за да бъдат прилагани парентерално.


2. Когато държавите-членки осигуряват за подкатегория лекарствени продукти специално лекарско предписание, те вземат предвид следните фактори:

- лекарственият продукт съдържа в неосвободено количество съставно вещество, определено като наркотик или психотропно по смисъла на действащите международните конвенции, като например Конвенциите на ООН от 1961 и 1971, или

- възможност при неправилна употреба лекарственият продукт да представлява значителна опасност за лекарствена злоупотреба, да доведе до пристрастяване или да бъде използван за нелегални цели, или

- лекарственият продукт съдържа вещество, което поради това, че е ново или поради свойствата си, може да бъде разглеждано като спадащо към групата, представена във второ тире с цел вземане на предпазни мерки.


3. Когато държавите-членки осигуряват за подкатегория лекарствени продукти ограничено лекарско предписание, те следва да имат предвид следните фактори:

- лекарственият продукт, който поради своите фармацевтични характеристики или новост, или в интерес на опазване на общественото здраве, е запазен за прилагане само в болнична среда,

- лекарственият продукт се използва за лечението на състояния, които следва да бъдат диагностицирани в болнична обстановка или в институции със съответните диагностични възможности, въпреки че провеждането на лечението и проследяването може да се извършват навсякъде другаде, или

- лекарственият продукт е предназначен за амбулаторно лечение на пациенти, но неговата употреба може да доведе до сериозни странични реакции, изискващи предписание от специалист и специален контрол по време на лечението.


4. Компетентен орган може да отмени прилагането на параграф 1, 2 и 3, като има предвид следното:

а) максималната единична доза, максималната дневна доза, концентрацията, фармацевтичната форма, определени типове опаковка; и/или

б) други случаи на употреба, които той е определил.


5. Ако компетентен орган не разделя лекарствените продукти в подкатегории, както е установено в член 70, параграф 2, въпреки това той следва да има предвид критериите съгласно параграфи 2 и 3 от настоящия член, при класифициране на лекарствен продукт като лекарство, назначавано само по предписание.


Член 72


Лекарствени продукти, които не са предмет на предписание, са онези, които не отговарят на критериите, изброени в член 71.


Член 73


Компетентните органи изготвят списък на лекарствените продукти, в зависимост от лекарско предписание, на тяхната територия, определяйки ако е необходимо, категорията на класификацията. Те обновяват този списък ежегодно.


>M4



Член 74


Когато на вниманието на компетентните органи бъдат представени нови данни, те провеждат изследвания и съответно изменят класи- фикацията на лекарствените продукти, като прилагат критериите, изброени в член 71.


Член 74a


Когато въз основа на важни предклинични изследвания или клинични изпитания, се разрешава промяна на класификацията на лекарствен продукт, компетентният орган не се позовава на резул- татите от тези анализи или изследвания при разглеждането на заявлението на друг заявител или титуляр на разрешение за търговия за промяна на класификацията на същото вещество в продължение на една година след първоначалното разрешение за промяната му.



Член 75


Всяка година държавите-членки съобщават както на Комисията, така и на останалите държави-членки промените, които са направени в списъка съгласно член 73.


ДЯЛ VII


ПРОДАЖБА НА ЕДРО НА ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ



Член 76


>M4 (1) < Държавите-членки, без да се засяга член 6, предприемат всички необходими действия, за да осигурят дистри- буцията на своя територия само на лекарствени продукти с предос-тавено разрешение за търговия съгласно законодателството на Общността.

>M4

2. В случай на разпространение на едро и съхраняване лекарствените продукти са обект на разрешително за търговия, издадено в съответствие с Регламент (ЕО) № 726/2004, или от страна на компетентните власти на държавата-членка, в съответствие с настоящата директива.

3. Всеки доставчик, който не е титуляр на разрешение за търговия, който внася даден продукт от друга държава-членка, нотифицира титуляра на разрешение за търговия и компетентните органи на държавата-членка, в която се внася продуктът, за наме- рението си да го внесе. В случай на продукти, на които не е издадено разрешение по Регламент (ЕО) № 726/2004, нотифицирането на компетентната власт не засяга допълнителните процедури, предвидени в законодателството на тази държава-членка.



Член 77


1. Държавите-членки вземат всички необходими мерки, за да гарантират, дистрибуцията на лекарствени продукти на едро зависи от притежаването на разрешение за извършване на дейността от продавач на едро на лекарствени продукти, като се уточнява мястото, за което то е валидно.


2. В случай че лица, одобрени или имащи право да снабдяват населението с лекарствени продукти могат също така, съгласно националния закон, да се включат в продажбата на едро, то те следва да са обект на разрешението, предвидено в параграф 1.


3. Притежанието на разрешение за производство включва и разрешение за дистрибуция чрез продажби на едро на лекарствените продукти, обхванати от това разрешение. Притежанието на разрешение за включване в дейност по продажба на едро на лекарствени продукти не освобождава от задължението за притежание на разрешение за производство и придържане към условията, наложени в това отношение, дори ако производството или вносът представляват вторична дейност.


4. По искане на Комисията или на някоя държава-членка, държавите-членки представят цялата необходима информация, отнасяща се до индивидуалните разрешения, предоставени съгласно параграф 1.


5. Проверка на лицата, одбрени за включване в дейности по продажби на едро на лекарствени продукти, както и инспекцията на техните помещения, се извършва от държавата-членка, която е предоставиле разрешението.


6. Държавата-членка, предоставила разрешението съгласно параграф 1, спира или отменя това разрешение, ако условията по разрешението не се изпълняват. Тя незабавно информира останалите държави-членки и Комисията за това.


7. Ако държава-членка счита по отношение на лице, притежаващо разрешение, признато от друга държава-членка съгласно параграф 1, условията на разрешението не се изпълняват, тя незабавно да информира Комисията и другата засегната държава-членка. Освен това тя предприема необходимите мерки и информира Комисията и първата държава-членка за решенията и причините за вземане на такива решения.


Член 78


Държавите-членки гарантират, че времето, необходимо за процедурата по разглеждане на заявленията за разрешение за дистрибуция, не надхвърля 90 дни, считано от деня, в който компетентните органи на съответната държава-членка получават заявлението.


Компетентните органи могат, ако е необходимо, да изискат от заявителя да представи цялата необходима информация, засягаща условията за предоставяне на разрешение. Когато компетентните органи упражнят това свое право, периодът, установен в параграф 1, се спира, докато не бъдат представени допълнително изисканите данни.


Член 79


За да бъде получено разрешение за дистрибуция на лекарствени продукти, заявителите трябва да изпълнят следните минимални изисквания:


а) те трябва да разполагат с подходящите и изпълняващи необходимите изисквания помещения, инсталации и оборудване, така че да осигурят необходимото съхранение и дистрибуция на лекарствените продукти;


б) те трябва да разполагат с екип и в частност с квалифицирано лице, отговорно за изпълнение на условията, изисквани от законодателството на съответната държава-членка;


в) те трябва да се ангажират да изпълненят задълженията, възложени им по смисъла на член 80.


Член 80


Титулярите на разрешение за дистрибуция трябва да отговарят на следните минимални изсквания:


а) трябва да осигурят достъп до помещенията, инсталациите и оборудването, посочени в член 79, буква а), по всяко време за инспекция от отговорните за това лица;


б) трябва да получават доставките от лекарствени продукти само от лица, които притежават разрешение за дистрибуция или които са освободени от получаване на такова разрешение по смисъла на член 77, параграф 3;


в) трябва да снабдяват с лекарствени продукти само лица, които притежават разрешение за дистрибуция или на които е разрешено или имат право да доставят лекарствени продукти за населението в съответната държава-членка;


г) трябва да имат план за действие в извънредни ситуации, който да гарантира ефективното изпълнение на каквато и да е заявка на пазара, направена от компетентните органи или съвместно изпълнение на такава с производителя или титуляра на разрешението за търговия за съответните лекарствени продукти;


д) трябва да водят документацията или под формата на издадени фактури за покупка/продажба, или в компютърен вид, или под някаква друга форма, представяща следната минимална информация за всяка сделка с получени или експедирани лекарствени продукти:

- дата,

- наименование на лекарствения продукт,

- количество, получено или доставено,

- име и адрес съответно на получателя или изпращача;


е) трябва да водят в продължение на 5 години документацията, отнасяща се до буква д), и при необходимост да я предоставят на компетентнтите органи за проверка;


ж) трябва да спазват принципите и ръководството за добра дистрибуционна практика на лекарствените продукти, както е посочено в член 84.


>M4


Член 81


По отношение на доставянето на лекарствени продукти на фармацевти и на лицата, упълномощени или оправомощени да снабдяват населението с лекарствени продукти, държавите-членки не налагат на титуляра на разрешението за разпространение, издадено от друга държава-членка, по-строги изисквания, по-специално задължения за обществени услуги, отколкото онези, които налагат на лицата, на които те самите са издали разрешение за извършване на подобни дейности.

Титулярът на разрешение за търговия с лекарствен продукт и разпространителите на въпросния лекарствен продукт, който в действителност е пуснат на пазара на държава-членка, осигуряват, в рамките на своите задължения, съответните редовни доставки на този лекарствен продукт за аптеките и лицата, на които е разрешено да доставят лекарствени продукти, така че се задоволяват потребностите на пациенти в заинтересованата държавата-членка.

Договореностите за прилагане на настоящия член следва освен това, да бъдат обосновани от съображения за опазване на общественото здраве и да съответстват на целта на това здравеопазване, в съответствие с разпоредбите на Договора, най-вече свързаните със свободното движение на стоките и конкуренцията.



Член 82


За всички доставки на лекарствени продукти на лице, упълномощено или имащо право да снабдява населението с лекарствени продукти в посочените държави-членки, притежаващият разрешение продавач на едро прилага документ, който удостоверява:

- датата,

- наименованието и фармацевтичната форма на лекарствения продукт,

- доставеното количество,

- името и адреса на доставчика или изпращача.


Държавите-членки предприемат необходимите мерки, за да гарантират, че лицата, упълномощени или имащи право да снабдяват населението с лекарствени продукти, могат да предоставят информация, чрез която да се проследи пътя на дистрибуция на всеки лекарствен продукт.


Член 83


Разпоредбите на настоящия дял не възпрепятстват прилагането на по-строги мерки, установени от държавите-членки, по отношение на продавача на едро при дистрибуцията на:

- наркотични или психотропни вещества на тяхната територия,

- лекарствени продукти на базата на кръв,

- имунологични лекарствени продукти,

- радиофармацевтици.


>M4



Член 84


Комисията публикува ръководства за добрата практика на доставяне. За целта тя консултира Комитета за лекарствени продукти за хуманна употреба ии Фармацевтичния комитет, създадени с Решение 75/320/ЕИО на Съвета (22).



Член 85


Разпоредбите на настоящия дял се прилагат и за хомеопатичните лекарствени продукти, с изключение на тези, за които се отнася член 14, параграф 1.


ДЯЛ VІІІ


РЕКЛАМА


Член 86


1. По смисъла на настоящия дял "реклама на лекарствени продукти" включва всяка форма на информация по домовете, агитационна активност или стимулиране, предназначени да пропагандират предписването, доставката, продажбата или употребата на лекарствени продукти; в частност се включват:

- реклама на лекарствени продукти сред населението,

- реклама на лекарствени продукти сред лицата, квалифицирани да ги предписват или доставят,

- посещения на медицински търговски представители при лицата, квалифицирани да предписват лекарствени продукти,

- предоставяне на мостри,

- осигуряване на стимули с цел предписване или доставка на лекарствени продукти, като например подаръци, предложения или полза или бонус, в пари или в друга форма, само ако истинската им стойност е минимална,

- спонсориране на промоционални срещи, на които присъстват лица, имащи право да предписват или доставят лекарствени продукти,

- спонсориране на научни конгреси, на които присъствуват лица, имащи право да предписват или доставят лекарствени продукти и в частност поемане на пътните разноски и нощувки, свързани с тях.


2. Следното не се включва в настоящия дял:


- етикетирането и поставянето на придружаваща листовка в опаковката, предмет на разпоредбите на дял V,

- кореспонденция, евентуално придружавана от материали от непромоционално естество, необходими за отговор на специфични въпроси относно даден лекарствен продукт,

- фактически, информационни съобщения и референтни материали, отнасящи се например до промени в опаковката, предупреждения относно страничните реакции като част от общите лекарствени предпазни мерки, търговски каталози и ценови листи, при условие че не представляват претенции към продукта,

>M4

— информация за човешкото здраве или болести, при условие че няма препращане, дори косвено, към лекарствени продукти.



Член 87


1. Държавите-членки забраняват всяко рекламиране на лекарствен продукт, за който не е дадено разрешение за търговия съгласно законодателството на Общността.


2. Всички части на рекламата на даден лекарствен продукт трява да съответстват на особеностите, изброени в обобщението на характеристиките на лекарствения продукт.


3. Рекламирането на лекарствен продукт:

- насърчава рационалната употреба на лекарствения продукт, като го представя обективно и без да преувеличава неговите качества,

- не е заблуждаваща.


>M4



Член 88


1. Държавите-членки забраняват рекламирането пред широката общественост на лекарствени продукти, които:

a) са достъпни единствено по медицинско предписание, в съответствие с дял VI;

>M4

б) съдържат вещества, определени като психотропни или наркотични от международни конвенции, както например Конвенциите на Обединени нации от 1961 и 1971 г.

2. Пред широката общественост могат да се рекламират според

състава и употребата им лекарствени продукти, които са предназначени и разработени за употреба без намесата на медицинско лице с цел диагностика или назначаване или мониторинг на лечението, при консултиране със фармацевта при необходимост.

3. Държавите-членки имат право да забраняват на своята територия рекламата пред широката общественост на лекарствени продукти, чиято стойност подлежи на възстановяване.

4. Забраната по параграф 1 не се прилага при кампании за ваксинация, извършвани от бранша и одобрени от компетентните органи на държавите-членки.

5. Забраната, посочена в параграф 1, се прилага без да се нарушава член 14 от Директива 89/552/ЕИО.

6. Държавите-членки забраняват директното разпространение на лекарствени продукти сред обществеността от страна на бранша за рекламни цели.


ДЯЛ VIIIa


ИНФОРМАЦИЯ И РЕКЛАМА


Член 88a


В рамките на три години от влизането в сила на Директива 2004/726/ЕО, Комисията, след консултации с организациите на пациентите и потребителите, организациите на лекарите и фармацевтите, държавите-членки и останалите заинтересовани страни, представят на Европейския парламент и на Съвета доклад за съществуващата практика по отношение на предоставянето на информация – най-вече по Интернет — и за рисковете и ползите от него за пациентите.

След анализиране на горните данни Комисията, ако е необходимо, предлага създаване на информационна стратегия за предоставяне на висококачествена, обективна, надеждна и непромоционална информация за лекарствените продукти и за други лечебни средства и урежда въпроса за отговорността на информационния източник.



Член 89


1. Без да се нарушава член 88 цялата реклама на лекарствен продукт сред населението:


а) се изгражда по такъв начин, че да е ясно, че съобщението е рекламно и че продуктът се идентифицира като лекарствен;


б) включва най-малко следната информация:

>M4

— наименованието на лекарствения продукт, както и обичайното наименование, ако продуктът съдържа само едно активно вещество,

- информацията, необходима за правилната употреба на лекарствения продукт,

- изрична, ясна покана за внимателно четене на инструкциите в листовката на опаковката или на външната опаковка, в зависимост от случая.

>M4

2. Държавите-членки могат да приемат решение, че рекламата на лекарствен продукт пред широката общественост може, независимо от изискванията на параграф 1, да съдържа само наименованието на лекарствения продукт или неговото международно непатентовано наименование, когато то съществува, или търговската марка, ако е предназначена единствено за напомняне.



Член 90


Рекламата на лекарствения продукт сред населението не съдържа какъвто и да е материал, който:


а) оставя впечатлението, че медицинската консултация или хирургическа операция не е необходима, в частност чрез предлагане на диагноза или препоръчване на лечение по пощата;


б) внушава, че ефектите при приемането на лекарството са гарантирани, че не са придружени от странични реакции или са по-добри от или еквивалентни на тези от друго лечение или друг лекарствен продукт;


в) внушава, че здравето на потребителя може да бъде подобрено с вземане на лекарството;


г) внушава, че здравето на потребителя може да бъде повлияно при невземане на лекарството; настоящата забрана не се прилага при кампании по ваксинации, за които се отнася член 88, параграф 4;


д) е насочена изключително или по принцип към деца;


е) се позовава на препоръки на учени, здравни специалисти или лица, различни от горните, но които поради своята известност биха могли да насърчат употребата на лекарствените продукти;


ж) внушава, че лекарствения продукт е хранителен, козметичен продукт или продукт за друга консумация;


з) внушава, че безвредността и ефикасността на лекарствения продукт се дължи на това, че е натурален;


и) би могъл чрез описание или детайлно представяне на историята на случая да доведе до грешна самодиагноза;


й) позовава се по неподходящ, предупредителен или заблуждаващ начин на твърдения за възстановяване на здравето;


к) използва по неподходящ, предупредителен или заблуждаващ начин, графично представяне на промени в човешкото тяло, причинени от заболяване или нараняване, или на въздействието на лекарствен продукт върху човешкото тяло или на части от него;


>M4

__________


Член 91


1. Всяко рекламиране на лекарствен продукт на лица, квалифицирани да предписват или доставят такива продукти, включва:

- съществена информация, съвместима с обобщението на характеристиките на продукта;

- класификацията на доставката на лекарствения продукт.


Държавите-членки могат също да изискат рекламата да включва продажната цена или препоръчителната цена на различните презентации, както и условията за възстановяване на цената от социалните осигурителни органи.


>M4

2. Държавите-членки могат да приемат решение, че рекламата на лекарствен продукт пред лица, квалифицирани да предписват или доставят тези продукти могат, независимо от изискванията на параграф 1, да съдържа само наименованието на лекарствения продукт или неговото международно непатентовано наименование, когато то съществува, или търговската марка, ако е предназначена единствено за напомняне.



Член 92


1. Всяка документация, отнасяща се до лекарствен продукт, която се предава като част от представянето на този продукт на лица, квалифицирани да го предписват или доставят, включва най-малко изброеното в член 91, параграф 1 и удостоверява датата, на която е съставена или е преработена за последен път.


2. Цялата информация, съдържаща се в документацията, посочена в параграф 1, е точна, актуализирана, достоверна и достатъчно пълна, за да даде възможност на получателя да състави свое собствено мнение за терапевтичната стойност на съответния лекарствен продукт.


3. Цитатите, както таблиците и другите илюстративни материали, взети от медицински списания или други научни разработки за нуждите на документацията, посочена в параграф 1, се възпроизвеждат вярно и източникът се цитира точано.


Член 93


1. Медицинските търговски представители са добре обучени от фирмата, която ги наема, притежават достатъчно медицински познания, за да могат да предоставят възможно най-точна и пълна информация за лекарствените продукти, които предлагат.


2. При всяко свое посещение медицинските търговски представители дават или предоставят на посетените лица кратка характеристика на всеки лекарствен продукт, който представят, ако законодателството на държавата-членка позволява това, заедно с подробности относно цената и условията за възстановяване, за които се отнася член 91, параграф 1.


3. Медицинските търговски представители предават на научните екипи, посочени в член 98, параграф 1, всяка информация относно употребата на лекарствените продукти, които те рекламират, като се отделя специално внимание на всяка странична реакция, съобщена им от лицата, които посещават.


Член 94


1. Когато лекарствени продукти се предлагат на лица, квалифицирани да предписват или доставят такива продукти, не могат да се добавят никакви подаръци, парични облаги или престации в натура, както и да се предлагат или обещават на тези лица, освен ако подаръците не са с ниска стойност и не са свързани с практикуването на медицинска или фармацевтична дейност.


>M4

2. Предоставяните стимули при промоционалните продажби винаги се ограничава стриктно до основното им предназначение и не трябва да се разпространява върху други лица, освен здравните специалисти.


3. Лицата, квалифицирани да предписват или доставят лекарствени продукти, не искат и не приемат каквито и да е стимули, забранени от параграф 1 или в смисъл, противен на параграф 2.


4. Съдържанието на параграфи 1, 2 и 3 не оказва влияние върху съществуващите мерки или търговска практика в държавите-членки, отнасящи се до цени, маржове и отстъпки.


>M4



Член 95


Разпоредбите на член 94, параграф 1 не възпрепятстват предлагането на стимули, пряко или косвено, при мероприятия с чисто професионални и научни цели; такова предоставяне на стимули винаги се ограничава стриктно до основната научна цел на мероприятието; тя не трябва да се разпространява върху други лица освен здравните специалисти.



Член 96


1. Безплатни мостри се предлагат в изключителни случаи само на лица, квалифицирани да предписват такива продукти, и то при следните условия:


а) ежегодният брой на мострите за всеки лекарствен продукт, който се изписва с рецепта, е ограничен;


б) доставката на мостри се извършва в отговор на писмена молба, подписана и датирана от лицето, предписващо продукта;


в) лицата, доставящи мострите, поддържат съответна система за контрол и отчетност;


>M4

г) всяка проба трябва да е не по-голяма от най-малкото количество, представяно на пазара;


д) всяка мостра е означена с "безплатна лекарствена мостра - не се продава" или с друга формулировка, имаща същото съдържание;


е) всяка мостра се придружава от копие с обобщение на характеристиките на лекарствения продукт;


ж) не се предлагат мостри на лекарствени продукти, съдържащи психотропни или наркотични вещества, съгласно определението им в международните конвенции, като например Конвенциите на Обединените нации от 1961 и 1971 г.


2. Държавите-членки могат да поставят и допълнителни ограничения върху дистрибуцията на мостри на определени лекарствени продукти.



Член 97


1. Държавите-членки осигуряват използването на адекватни и ефективни методи за мониторинг на рекламата на лекарствени продукти. Тези методи, които могат да се основават на система от предишни проучвания, във всеки случай включват законови разпоредби, съгласно които лица или организации, считани от националното законодателство за имащи законен интерес да забраняват всяко рекламиране, несъответстващо на настоящия дял, могат да предприемат законни действия срещу такова рекламиране или да отнесат това рекламиране пред административния орган, компетентен да се произнесе по оплакванията или да инициират съответната правна процедура.


2. Съгласно правните разпоредби на параграф 1, държавите-членки възлагат на съдебните или административни органи правомощия, които им дават възможност в случаи, в които те считат за необходимо прилагането на такива мерки, да отчетат всички интереси и в частност обществения интерес, за да:


- разпоредят преустановяването или да възбудат подходящи правни процедури за преустановяване на заблуждаващи реклами, или

- ако заблуждаващите реклами все още не са били публикувани, но публикацията им е предстояща, да разпоредят забраната или да инициират подходящите правни процедури за забраната на подобни публикации,

дори без доказване на действителната загуба, вреда или намерение или небрежност от страна на рекламиращото лице.


3. Държавите-членки предвиждат разпоредби за мерките, посочени във втората алинея, които следва да бъдат взети в случай на ускорена процедура с временен или окончателен ефект.


Всяка държава-членка решава коя от двете възможности, установени в първата алинея, да избере.


4. Държавите-членки могат да възложат на съдебни или административни органи законодателни правомощия, даващи им възможност с цел елиминиране на продължителните последствия от заблуждаваща реклама, за чието преустановяване е взето окончателно решение:

- да изискат публикуване на това решение в пълен или частичен обем, и във форма, която намират за адекватна,

- да изискат в допълнение публикуването на коригиращо становище.


5. Параграфи от 1 до 4 не изключват доброволния контрол на рекламите на лекарствени продукти чрез органи за самоконтрол или прибягване до помощта на такива органи, ако действията пред тях, са възможни в допълнение към юридическите или административни процедури, посочени в параграф 1.


Член 98


1. Титулярът на разрешение за търговия създава, в рамките на своето предприятие, научна служба, отговорна за информацията за лекарствените продукти, които той пуска на пазара.


2. Титулярът на разрешение за търговия:

- държи на разположние или изпраща на органите или организациите, отговорни за проследяване рекламите на лекарствени продукти, по една мостра от всички реклами, както и бюлетин, посочващ лицата, към които е насочена рекламата, начина на разпространение и датата на първото разпространение,

- гарантира, че рекламирането на лекарствени продукти от неговото предприятие, отговаря на изискванията на настоящия дял,

- проверява дали търговските представители за лекарствени продукти, наети от него, са били подходящо обучени и изпълняват напълно задълженията, възложени им от член 93, параграфи 2 и 3,

- осигурява информация и подпомага органите или организациите, отговорни за мониторинг на рекламирането на лекарствени продукти, когато това се изисква за изпълнение на техните отговорности,

- гарантира, че решенията, взети от органите или организациите, отговорни за мониторинга на рекламирането на лекарствени продукти, са изпълнени незабавни и изцяло.

>M4

3. Държавите-членки не забраняват съвместните промоции на лекарствен продукт от страна на титуляра на разрешението за търговия и едно или повече дружества, посочени от него.



Член 99


Държавите-членки предприемат необходимите мерки, които да гарантират, че се прилагат разпоредбите в настоящия дял и определят в частност наказанията, които се налагат в случай, че разпоредбите от настоящия дял бъдат нарушени.


>M4


Член 100

Рекламирането на хомеопатичните лекарствени продукти, посочени в член 14, параграф 1 са предмет на разпоредбите на настоящия дял, с изключение на член 87, параграф 1.

Единствено информацията, определена в члена 69, параграф 1, обаче може да се използва за реклама на тези лекарствени продукти.


ДЯЛ IX


ФАРМАКОЛОГИЧЕН НАДЗОР


Член 101


Държавите-членки вземат всички необходими мерки за насърчаване на лекарите и другите медицински специалисти, да информират компетентните органи за предполагаеми странични реакции на лекарствените продукти.


>M4

Държавите-членки могат да налагат специфични изисквания към лекарите и другите здравни специалисти по отношение на отчитането на предполагаеми сериозни или неочаквани странични ефекти.



Член 102


За да осигури приемането на подходящи и хармонизирани законови решения относно лекарствените продукти, разрешени в Общността, като има предвид получената информация за страничните ефекти към лекарствени продукти при нормални условия на ползване, държавите-членки разработват система за фармакологична бдителност. Тази система се използва за събиране на информация, полезна за наблюдаването на лекарствените продукти, със специално внимание към страничните ефекти върху човека и научната оценка на тази информация.

Държавите-членки осигуряват изпращането на така събраната в системата подходяща информация на останалите държави-членки и на агенцията. Информацията се записва в базата данни, посочена в буква л) на втора алинея от член 57, параграф 1 от Регламент (ЕО) № 726/2004 и е постоянно достъпна за всички държави-членки и незабавно се предоставя на обществеността.

Системата също така взема предвид цялата налична информация за неправилна употреба и злоупотреба с лекарствени продукти, които могат да имат влияние върху оценката на техните преимущества и рискове.


>M4

Член 102a

Управлението на фондовете, предназначени за дейности, свързани с фармакологична бдителност, работата на комуникационните мрежи и надзора на пазара са под постоянния контрол на компетентните органи, за да се гарантира тяхната независимост.



Член 103


Титулярът на разрешението за търговия има непрекъснато на свое разположение съответно квалифицирано лице, отговорно за фармакологичния контрол.


>M4

Това квалифицирано лице пребивава в Общността и отговаря за следното:


а) изграждането и поддържането на система, която да осигурява събирането и съпоставянето на информацията за всички предполагаеми странични реакции, съобщени на персонала на дружеството, както и на медицинските представители, с цел да бъде достъпна в поне една точка в рамките на Общността;


б) подготвянето на доклади до компетентните органи съгласно член 104 във форма, установена от тези органи, в съответствие с ръководството, посочено в член 106, параграф 1;


в) гарантиране, че на всяка молба на компетентните органи за осигуряване на допълнителна информация, необходима за оценката на предимствата и рисковете на лекарствения продукт, е отговорено пълно и навреме, включително осигуряване на информация за обема продажби или предписания на съответния лекарствен продукт;


г) предоставяне на компетентните органи на всякаква друга информация, имаща отношение към оценката на предимствата и рисковете на лекарствения продукт, включително и информация за проведени проучвания по безвредността след получаване на разрешение.


>M4


Член 104


1. От титуляра на разрешението за търговия се изисква да води подробна документация за всички предполагаеми странични ефекти, както в Общността, така и в трети страни. Освен в изключителни обстоятелства, съобщенията за тези странични ефекти се предават по електронен път под формата на доклад, в съответствие с ръководствата, определени в член 106, параграф 1.

2. Титулярът на разрешение за търговия се задължава да отчита всички предполагаеми сериозни странични ефекти, за които го уведомяват здравните специалисти, и навременно да я докладва на компетентния орган на държавата-членка, на чиято територия е станал инцидентът, не по-късно от 15 дни след получаване на информацията.

3. Титулярът на разрешение за търговия се задължава незабавно да отчита и докладва всички предполагаеми сериозни странични ефекти, които отговарят на критериите за нотификация в съот- ветствие с ръководствата, определени в член 106, параграф 1, с които е разумно да се предполага, че той е запознат, на компе- тентния орган на държавата-членка, на чиято територия е станал инцидентът, не по-късно от 15 дни след получаване на инфор- мацията.


>M4

4. Титулярът на разрешение за търговия гарантира, че всички предполагаеми сериозни неочаквани странични ефекти и всяко предполагаемо предаване чрез лекарствен продукт на инфекциозен агент, настъпили на територията на трета страна, се регистрират навреме, в съответствие с ръководствата, определени в член 106, параграф 1, така че агенцията и компетентните органи на държавите-членки, в които е разрешен лекарственият продукт, да бъдат информирани за тях не по-късно от 15 дни след получаване на информацията.

5. Чрез дерогация от членове 2, 3 и 4, в случай на лекарствени продукти, които са предмет на Директива 87/22/ЕИО, или които могат да бъдат предмет на процедурите, определени в членове 28 и 29 от настоящата директива, титулярът на разрешение за търговия също така гарантира докладването на всички предпо- лагаеми сериозни странични ефекти, появила се в Общността, по начин, който е достъпен за референтната държава-членка, или за всеки компетентен орган, действащ като референтна държава- членка. Референтната държава-членка поема отговорността да анализира и наблюдението на тези странични ефекти.

6. Освен, ако не са предвидени други изисквания, като условие за издаване на разрешение за търговия, или впоследствие, както е посочено в ръководствата, определени в член 106, параграф 1, докладите за всички странични ефекти се подават до компе- тентните органи под формата на периодичен актуализиран доклад относно безвредността, незабавно при поискване или най-малко на всеки шест месеца след издаването на разрешение и до пускането на пазара. Периодични актуализирани доклади относно безвред- ността също така се подават незабавно при поискване или най- малко всеки шест месеца през първите две години след първото пускане на пазара и веднъж годишно през следващите две години. След това докладите се представят на тригодишни интервали или незабавно при поискване. Периодичните актуализирани доклади относно безвредността включат научна оценка на баланса риск-полза на лекарствения продукт.


>M7

7. Комисията може да измени параграф 6 с оглед на опита, придобит по време на неговото действие. Тази мярка, предназ- начена да измени несъществени елементи от настоящата директива, се приема в съответствие с процедурата по регулиране с контрол, посочена в член 121, параграф 2а. >M4 8. След издаване на разрешение за търговия титулярът на разре- шението за търговия може да изиска изменение на сроковете, опре- делени в параграф 6 в съответствие с процедурата, определена от Регламент (ЕО) № 1084/2003 на Комисията (1).


9. Титулярът на разрешението за търговия не може да съобщава на широката общественост информация относон съмнения, свързани с фармакологичната бдителност, по отношение на разрешения лекарствен продукт, без предварителното или едно- временно предупреждение към компетентния орган. Във всеки случай титулярът на разрешение за търговия осигурява обективното и незаблуждаващо представяне на тази информация. Държавите-членки предприемат необходимите мерки, за да гарантират, че титулярът на разрешение за търговия, който не изпълнява тези задължения, подлежи на ефективно, съответно и възспиращо наказание.



Член 105


1. Агенцията, в сътрудничество с държавите-членки и Комисията, създава мрежа за обработка на данни, която обслужва обмена на информация за фармакологична бдителност относно лекарствените продукти, с които се търгува в Общността, за да позволи на всички компетентни органи да ползват информацията по едно и също време.

2. Като използват мрежата по параграф 1, държавите-членки гарантират, че докладите за предполагаемия сериозен страничен ефект, появил се на тяхната територия, ще бъдат навременно предоставени на агенцията и на останалите държави-членки, не по-късно от 15 дни след тяхното нотифициране.

3. Държавите-членки гарантират, че тези доклади за предполагаеми сериозни странични ефекти, появили се на тяхната територия, да бъдат навременно предоставени на титуляра на разрешението за търговия, не по-късно от 15 дни след получаване на информацията.



Член 106


1. За да улесни обмена на информация за фармакологичната бдителност в Общността, Комисията, след консултации с агенцията, държавите-членки и заинтересованите страни, изготвя ръководства за събиране, проверка и представяне на доклади за странични ефекти, включително технически изисквания за елек- тронен обмен на информация за фармакологична бдителност, в съответствие с международно съгласувани формати, и публикува позоваване на международно съгласувана медицинска терми- нология. В съответствие с ръководствата титулярът на разрешението за търговия използува международно съгласуваната медицинска терминология за докладване на страничните реакции. Тези ръководства се публикуват в том 9 на Правилата за упра- вление на лекарствените продукти в Европейската общност и взема предвид международната дейност по хармонизация, извършвана в сферата на фармакологичната бдителност.

2. За тълкуването на дефинициите, посочени в член 1, точки от 11 до 16, и на принципите, изложени в настоящия дял, титулярът на разрешението за търговия и компетентните органи следват ръко- водствата, определени в параграф 1.



Член 107


1. Когато в резултат от оценката на данните за фармакологичната бдителност държава-членка счете, че действието на дадено разрешение за търговия трябва да бъде преустановено, разрешението да бъде отменено или изменено в съответствие с ръководствата, определени в член 106, параграф 1, тя незабавно информира за това агенцията, останалите държави-членки и титуляра на разрешението за търговия.

2. Когато е необходимо спешно действие за опазване на общественото здраве, заинтересованата държава-членка може да преустанови действието на разрешението за търговия с лекарствен продукт, при условие че агенцията, Комисията и останалите държави-членки бъдат информирани за това не по-късно от следващия работен ден.

Когато агенцията бъде информирана в съответствие с параграф 1 във връзка с преустановяване и отмяна или с първата алинея от настоящия параграф, Комитетът изготвя становище в срок, който подлежи на уточняване, в зависимост от спешността на въпроса. По


отношение на измененията Комитетът може, при поискване от страна на държава-членка, да изготви становище. Действайки въз основа на това становище, Комисията може да изиска всички държави-членки, в които се осъществява търговия с продукта, незабавно да предприемат временни мерки. Решението относно окончателните мерки по отношение на продукта се приема в съответствие с процедурата по управление, посочена в член 121, параграф 3.



Член 108


Комисията приема всички изменения, които може да са необходими за актуализирането на разпоредбите на членове 101—107, за да бъде отчетен научно-техническият прогрес. Тези мерки, предназначени да изменят несъществени елементи от настоящата директива, се приемат в съответствие с процедурата по регулиране с контрол, посочена в член 121, параграф 2а.


ДЯЛ X


СПЕЦИАЛНИ РАЗПОРЕДБИ ЗА ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ, ПОЛУЧЕНИ ОТ ЧОВЕШКА КРЪВ И ПЛАЗМА


Член 109

>M1


За вземането и диагностиката на човешка кръв и човешка кръвна плазма се прилага Директива 2002/98/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 27 януари 2003 г. за определяне на стандартите за качество и безопасност при вземането, диагностиката, преработката, съхранението и разпределянето на човешка кръв и кръвни съставки и за изменение на Директива 2001/83/ЕО (1).


Член 110


Държавите-членки взимат необходимите мерки, за да съдействат за самостоятелното осигуряване в рамките на Общността с човешка кръв или плазма. За тази цел те насърчават доброволното безвъзмездно даряване на кръв и плазма и предприемат необходимите мерки за развитие на производството и употребата на продукти, получени от човешка кръв и плазма, в резултат на доброволно безвъзмездно донорство. Те уведомяват Комисията за предприемането на такива мерки.


ДЯЛ XI


НАБЛЮДЕНИЕ И САНКЦИИ


Член 111


>M4

1. Компетентният орган на съответната държава-членка осигурява спазване на законовите изисквания относно лекарствените продукти посредством многократни инспекции и ако е необходимо, като изисква Официалната лаборатория за контрол над лекарствените продукти или друга лаборатория, определена за тази цел, да извършва изследвания върху проби.


Компетентният орган също така може да провежда необявени пред- варително инспекции на територията на производителите на активни вещества, използвани за изходни материали, или на обектите на титулярите на разрешение за търговия всеки път, когато сметне, че има основания да предполага несъобразяване с принципите и ръководствата на добрата производствена практика, посочени в член 47.

Тези инспекции също така могат да се провеждат по искане на държава-членка, Комисията или агенцията. За да провери дали данните, предоставени за придобиване сертификат за съответствие, съответстват на монографиите на Европейската фармакопея, органът за стандартизиране на номен- клатурите и качествените норми, по смисъла на Конвенцията за разработване на Европейската фармакопея (ОВ L 158, 25.6.1994 г., стр. 19. ) (Европейска дирекция по качеството на лекарствените продукти) може да поиска Комисията или агенцията да изискат такава инспекция, когато съответният изходен материал е предмет на монография на Европейската фармакопея. Компетентният орган на заинтересованата държава-членка може да извършва инспекции на производителите на изходния материални по конкретното искане на самия производител. Такива инспекции се извършват от официални лица, предста- вляващи компетентния орган, които са упълномощени да:

a) инспектират производството или търговските обекти на произ- водители на лекарствени продукти или на активни вещества, използвани за изходен материали, и всички лаборатории, използвани от титуляра на разрешението за производство разрешение, за да извършват проверки в съответствие с член 20;

б) вземат проби, включително и за независими изпитвания, провеждани от Официалната лаборатория за контрол над лекар- ствените продукти или друга лаборатория, определена за тази цел от държава-членка;

в) проверяват всички документи, имащи отношение към обекта на инспекцията, предмет на действащите разпоредбите в държавите-членки към 21 май 1975 г., които поставят огра- ничения на тези пълномощия по отношение описанието на метода на производство;

г) инспектират помещенията, документациите и документите на титулярите на разрешение за търговия или на фирмите, наети от титуляра на разрешението за търговия да изпълняват дейностите описани в дял IX, и по-специално членове 103 и 104.


2. Държавите-членки предприемат всички подходящи мерки, за да гарантират, че процесите, извършвани при производството на имунологични продукти, са съответно одобрени и поддържат еднакъв състав на отделните партиди.

>M4

3. След всяка инспекция по параграф 1 официалните лица, пред- ставляващи компетентния орган, докладват дали производителят съблюдава принципите и ръководствата на добрата производствена практика, определена в член 47, или където е необходимо, изиск- ванията, определени в членове 101 до 108. Съдържанието на тези доклади се изпраща на производителя или титуляра на разрешение за търговия, които са преминали инспекцията. 4. Без да се нарушават споразуменията, сключени между Общността и трети страни, дадена държава-членка, Комисията или агенцията може да изиска на производител, установен в трета страна, да бъде направена инспекция по параграф 1.


5. В срок до 90 дни от инспекцията, определена в параграф 1, на производителя се издава сертификат за добра производствена практика, ако резултатът от инспекцията показва, че произво- дителят съблюдава принципите и ръководствата на добрата произ- водствена практика, каквато е определена в законодателство на Общността. Сертификат се издава, ако инспекциите са извършват като част от процедурата за сертифициране за монографиите на Европейската фармакопея.

6. Държавите-членки въвеждат сертификатите за добра произ- водствена практика, които те издават, в базата данни на Общността, която се управлява от агенцията от името на Общността.

7. Ако от резултатите от инспекцията, определена в параграф 1, следва, че производителят не съблюдава принципите и ръковод- ствата на добрата производствена практика съгласно законодател- ството на Общността, информацията се въвежда в базата данни на Общността, както е посочено в параграф 6.



Член 112


Държавите-членки вземат всички необходими мерки, за да гарантират, че титулярът на разрешение за търговия с лекарствен продукт, а при необходимост - и титулярът на разрешението за производство, представят доказателства за контрола на лекарствения продукт и/или на неговите съставки, както и за контрола, извършван на различните междинни етапи от производствения процес, в съответствие с методите, установени в член 8, праграф 3, буква з).


Член 113


За целите на изпълнението на член 112, държавите-членки могат да изискат производителите на имунологични продукти да представят на компетентните органи копия на всички доклади по контрола, подписани от квалифицирано лице в съответсвие с член 51.


Член 114


1. В случаи на необходимост и в интерес на общественото здраве, държавата-членка може да изиска от титуляра на разрешението за търговия:

- живи ваксини,

- имунологични лекарствени продукти, използвани при първичната имунизация на деца или други рискови групи,

- имунологични лекарствени продукти, използвани при обществените имунизационни програми,

- нови имунологични лекарствени продукти или имунологични продукти, произведени по нови или променени видове технологии или нови за даден производител, по време на преходния период, обикновено определен в разрешението за търговия,

да предостави проби от всяка партида на произведеното количество и/или лекарствения продукт за изпитание >M4 от Официалната лаборатория за контрол над лекарствените продукти или друга лаборатория, определена за тази цел от държава-членка < преди търговия, освен ако в случай на партида, произведена в друга държава-членка, компетентните органи на тази държава-членка са изпитали предварително въпросната партида и са декларирали, че тя съответства на одобрените спецификации. Държавите-членки гарантират, че такова изпитание е приключено в рамките на 60 дни от получаване на пробите.


2. Ако в интерес на общественото здраве законите на държавата- членка предвиждат това, компетентните власти могат да изискат от титуляра на разрешението за търговия с лекарствени продукти, получени от човешка кръв или плазма, да предостави проби от всяка производствена партида и/или от лекарствения продукт за изпитване >M4 от Официалната лаборатория за контрол над лекарствените продукти или друга лаборатория, определена за тази цел от държава-членка <, преди да се пуснат в свободно обръщение, освен ако компетентните органи на друга държава- членка са изпитали въпросната партида преди това и са декла- рирали нейното съответствие с одобрените спецификации. Държавите-членки гарантират, че всяко едно такова изпитание е приключено в рамките на 60 дни от получаването на пробите.


2. Ако в интерес на общественото здраве законите на държавата-членка предвиждат това, компетентните органи могат да изискат от титуляра на разрешението за търговия с лекарствени продукти, получени от човешка кръв или плазма, да предостави проби от всяка производствена партида и/или от лекарствения продукт за изпитване от държавна лаборатория или лаборатория, определена за тази цел, преди да се пуснат в свободно обръщение, освен ако компетентните органи на друга държава-членка са изпитали въпросната партида преди това и са декларирали нейното съответствие с одобрените спецификации. Държавите-членки гарантират, че всяко едно такова изпитание е приключено в рамките на 60 дни от получаването на пробите.


Член 115


Държавите-членки вземат всички необходими мерки, с които да осигурят, че производственият процес и процесът по пречистване, използвани при производството на лекарствени продукти, получени от човешка кръв или човешка плазма, са действително валидни, поддържат еднакъв състав на различните партиди и гарантират дотолкова, доколкото състоянието на технологичните процеси позволяват, отсъствие на специфично вирусно замърсяване. За тази цел производителите нотифицират компетентните органи за използвания метод за намаляване или елиминиране на патогенните вируси, които могат да бъдат пренесени чрез лекарствени продукти, получени от човешка кръв или човешка плазма. Компетентните органи могат да изпратят проби от биологичните материали и/или от лекарствените продукти за тестване в държавната лаборатория или в лаборатория, определена за тази цел, или по време на разглеждането на заявлението съгласно член 19, или след получаване на разрешението за търговия.


Член 116


Компетентните органи преустановяват действието, отменят, оттеглят или изменят разрешението за търговия, ако се приеме становището, че продуктът е вреден при обичайните условия на употреба, или че не притежава терапевтична ефективност, или че балансът риск-полза не е положителен при обичайни условия на употреба, или че качественият му и количествен състав не е такъв, какъвто е заявен. Терапевтичната ефективност е недостатъчна, когато се определи, че не могат да се получат терапевтични резултати от лекарствения продукт. Действието на разрешението също така се преустановява, то се отменя, оттегля или изменя, когато данните, които подкрепят приложението, по член 8 или членове 10, 10a, 10б, 10в и 11 са неверни или не са били изменени в съответствие с член 23, или когато контролът, посочен в член 112, не е бил проведен.



Член 117


>M4

1. Без да се засягат мерките, предвидени в член 116, държавите- членки предприемат необходимите стъпки да гарантират забраната на доставянето на лекарствения продукт и изтеглянето на лекарствения продукт от пазара, ако се приеме, че:

a) лекарственият продукт е вреден при обичайни условия на употреба; или

б) не притежава терапевтична ефективност; или

в) балансът риск-полза не е благоприятен при разрешените условия на употреба; или

г) качествения му и количествен състав не е такъв, какъвто е заявен; или

д) контролът върху лекарствения продукт и/или върху съставните части и контролът при междинния етап на производствения процес не са били осъществени, или ако не е било изпълнено другото изискване или задължение, отнасящо се до издаването на разрешението за производство.



Член 118


1. Компетентните органи преустановяват действието на или отменят разрешението за търговия за определена категория препарати или за всички препарати, за които не е изпълнено нито едно от изскванията, определени в член 41.


2. В допълнение към мерките, определени в член 117, компетентният орган може да прекрати производството или вноса на лекарствени продукти, идващи от трети страни, или да преустанови действието на или отмени разрешението за производство за дадена категория препарати или за всички препарати в случай, че членове 42, 46, 51 и 112 не са спазени.



Член 119


Разпоредбите на настоящия дял се прилагат за хомеопатични лекарствени продукти.


ДЯЛ XII


ПОСТОЯНЕН КОМИТЕТ


Член 120


Комисията приема всички промени, необходими за адаптирането на приложение I, за да бъде отчетен научно-техническият прогрес. Тези мерки, предназначени да изменят несъществени елементи от настоящата директива, се приемат в съответствие с процедурата по регулиране с контрол, посочена в член 121, параграф 2а.



Член 121


1. Комисията се подпомага от Постоянния комитет за лекарствени продукти за хуманна употреба, наричан по-долу „Постоянния комитет“, в изпълнение на задачата за приспособяване към техническия прогрес на директивите за премахване техническите бариери пред търговията в сектора за лекарствени продукти.


2. Когато се прави позоваване на настоящия параграф, се прилагат членове 5 и 7 от Решение 1999/468/ЕО, като се вземат предвид изискванията на член 8 от него. Предвиденият в член 5, параграф 6 от Решение 1999/468/ЕО срок се определя на три месеца.

>M7


2а. При позоваване на настоящия параграф се прилагат член 5а, параграфи 1—4 и член 7 от Решение 1999/468/ЕО, като се вземат предвид разпоредбите на член 8 от него.

>M4

3. Когато се прави позоваване на настоящия параграф, се прилагат членове 4 и 7 на Решение 1999/468/ЕО, като се вземат предвид изискванията на член 8 от него.

Предвиденият в член 4, параграф 3 от Решение 1999/468/ЕО срок се определя на един месец.

>M7

4. Процедурният правилник на постоянния комитет се оповестява публично.

ДЯЛ ХІІІ


ОБЩИ РАЗПОРЕДБИ


Член 122


1. Държавите-членки предприемат всички необходими мерки, за да гарантират, че заинтересованите компетентни органи предават един на друг информацията, необходима за осигуряване на изпълнението на изискванията за издаване на разрешенията, посочени в членове 40 и 77, на сертификатите, посочени в член 111, параграф 5 или за разрешения за търговия.

2. В отговор на обосновано искане държавите-членки незабавно предоставят докладите, определени в член 111, параграф 3, на компетентните органи на друга държава-членка.

3. Заключенията, направени в съответствие с член 111, параграф 1, са валидни за цялата Общност.

В изключителни случаи обаче, ако държава-членка не може, по причини свързани с общественото здраве, да приеме заключенията, направени след извършване на инспекция по член 111, параграф 1, същата държава-членка незабавно уведомява Комисията и агенцията. Агенцията уведомява засегнатите държави-членки.

Когато Комисията е осведомена за тези различия в становищата, тя може, след консултации със заинтересованите държави-членки, да поиска инспекторът, извършил първата проверка, да извърши нова проверка; инспекторът може да се съпровожда от двама други инспектори от държавите-членки, които не са страна по разногласието.



Член 123


1. Всяка държава-членка предприема съответните мерки, чрез които да осигури незабавно уведомяване на агенцията относно решенията за разрешаване на търговията, за отмяна на решение за отказ или отмяна на разрешението за търговия, за забрана на доставката или за изтегляне от пазара на определен продукт, както и за причините, въз основа на които са взети тези решения.


2. Титулярът на разрешението за търговия е задължен да нотифицира незабавно съответните държави-членки за всяко предприето от него действие, с цел временно спиране или изтегляне от пазара на определен лекарствен продукт, както и да изложи причините, въз основа на които е предприето това действие, ако последното се отнася до ефективността на лекарствения продукт или опазване общественото здраве. Държавите-членки осигуряват поставянето на тази информация на вниманието на агенцията.


3. Държавите-членки гарантират достигане до Световната здравна организация на съответна информация относно предприетите действия, които могат да повлияят опазването на общественото здраве в трети страни, съгласно параграф 1 и 2, заедно с копие до агенцията.


4. Комисията публикува всяка година списък на забранените в Общността лекарствени продукти.


Член 124


Държавите-членки си обменят цялата информация, необходима за гарантиране на качеството и безвредността на хомеопатичните лекарствени продукти, произведени и предлагани на пазара в рамките на Общността, и по-специално информацията, посочена в членове 122 и 123.


Член 125


Всяко решение, отнасящо се до настоящата разпоредба, взето от компетентните органи на дадена държава-членка, посочва подробно причините, на които се основава.


Съответната страна бива нотифицирана за това решение, като й се предоставя и информация относно възможното съгласно действащите закони обезщетение, както и за крайния срок за получаване на обезщетението.

>M4

Решенията за издаване или отмяна на разрешение за търговия се правят публично достояние.



Член 126


Разрешение за търговия на лекарствен продукт не може да бъде отказано, нито действието му да бъде преустановено или отменено, освен въз основа на разпоредбите, определени в настоящата директива.


Не може да бъде взето никакво решение, отнасящо се до спиране на производството или вноса на лекарствени продукти от трети страни, забрана на снабдяването или изтеглянето от пазара на даден лекарствен продукт, освен на основанията, определени в членове 117 и 118.


>M4

Член 126a

1. При липса на разрешение за търговия или на подадено заявление за лекарствен продукт, разрешен в друга държава- членка, в съответствие с настоящата директива, дадена държава- членка може, по оправдани причини в интерес на общественото здраве, да разреши пускането на пазара на споменатия лекарствен продукт.

2. Когато държава-членка се възползва от тази възможност, тя предприема необходимите мерки, за да осигури спазването на изискванията на настоящата директива, по-точно посочените в дялове V, VI, VIII, IX и XI.

3. Преди издаване на такова разрешение държавата-членка:

a) нотифицира титуляра на разрешението за търговия в държавата- членка, в която е разрешен въпросният лекарствен продукт, за предложението да се издаде разрешение по настоящия член по отношение на въпросния продукт; и

>M4 б) изисква от компетентния орган в същата държава да представи екземпляр от оценъчния доклад, посочен в член 21, параграф 4 и от валидното разрешение за търговия по отношение на посочения лекарствен продукт.

4. Комисията създава публично достъпен регистър на лекар- ствените продукти, разрешени по параграф 1. Държавите-членки уведомяват Комисията, когато даден лекарствен продукт се разрешава или действието на разрешението му се преустановява съгласно параграф 1, включително и за наименованието или корпо- ративното наименование и постоянния адрес на титуляра на разре- шението. Комисията съответно изменя регистъра на лекарствените продукти и прави този регистър достъпен на уебстраницата си.

5. Не по-късно от 30 април 2008 г. Комисията представя доклад пред Европейския парламент и Съвета относно прилагането на настоящата разпоредба, с оглед да предложи всички необходими изменения.


Член 126б

За да гарантират независимост и прозрачност, държавите-членки предприемат необходимите мерки, членовете на състава на компетентния орган, отговорни за издаване на разрешения, докладчиците и експертите, отговорни за издаването на разрешения и за надзора върху лекарствените продукти, да нямат финансови или други интереси във фармацевтичната промишленост, който би могъл да повлияе върху тяхната безпристрастност. Тези лица подават ежегодна декларация за финансовото си състояние. Освен това държавите-членки гарантират, че компетентният орган прави публично достояние своя процедурен правилник и тези на комитетите му, дневния ред на неговите събрания и протоколите от тях, заедно с взетите решения, данни за гласуванията и мотивите на гласуванията, включително становищата на малцинството.



Член 127


1. По искане на производителя, износителя или органите на трета страна-вносител, държавите-членки удостоверяват, че производителят на лекарствените продукти притежава разрешение за производство. Когато издават такива сертификати, държавите-членки се придържат към следните условия:


а) да вземат предвид основните административни разпоредби на Световната здравна организация;


б) за лекарствени продукти, предназначени за износ, които вече са разрешени на тяхна територия, да подготвят и обобщение на характеристиките на продукта, както е прието в съответствие с член 21.


2. Когато производителят не притежава разрешение за търговия, той представя пред органите, отговорни за издаването на сертификат съгласно параграф 1, декларация, поясняваща защо липсва такова разрешение за търговия.


>M4

Член 127a


Когато даден лекарствен продукт е получил разрешение в съот- ветствие с Регламент (ЕО) № 726/2004 и Научният комитет в стано- вището си се позовава на препоръчителните условия или огра- ничения по отношение на безопасното и ефективно използване на лекарствения продукт, в съответствие с член 9, параграф 4, буква в) от посочения регламент, се приема решение в съответствие с процедурата, предвидена в членове 33 и 34 от настоящата директива за прилагане на тези условия или ограничения.


Член 127б


Държавите-членки осигуряват наличието на необходимите системи за събиране на лекарствените продукти, които не се използват или са с изтекъл срок.


ДЯЛ XIV


ЗАКЛЮЧИТЕЛНИ РАЗПОРЕДБИ


Член 128


Директиви 65/65/EИО, 75/318/EИО, 75/319/EИО, 89/342/EИО, 89/343/ЕИО, 89/381/ЕИО, 92/25/ЕИО, 92/26/ЕИО, 92/27/ЕИО, 92/28/ЕИО и 92/73/ЕИО, изменени с директивите, посочени в приложение II, част А, се отменят без да се нарушават задълженията на държавите-членки по отношение на сроковете за изпълнение, установени в приложение II, част Б.


Позоваванията на отменените директиви следва да се тълкуват като позовавания на настоящата директива и следва да се изпълняват в съответствие с таблицата на съответствие в приложение ІІІ.


Член 129


Настоящата директива влиза в сила на двадесетия ден от публикуването й в Официален вестник на Европейските общности.


Член 130


Адресати на настоящата директива са държавите-членки.


Съставено в Брюксел на 6 ноември 2001 година.


За Европейския парламент:

Председател

N. FONTAINE


За Съвета:

Председател

D. REYNDERS


ПРИЛОЖЕНИЕ I


АНАЛИТИЧНИ, ФАРМАКОТОКСИКОЛОГИЧНИ И КЛИНИЧНИ НОРМИ И ПРОТОКОЛИ ЗА ИЗПИТВАНИЯТА НА ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ


СЪДЪРЖАНИЕ


Увод и общи принципи . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

Част I: Изисквания за стандартизирана документация за разрешение за търговия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


1. Модул 1: Административна информация . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


1.1. Съдържание . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


1.2. Формуляр за заявление . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


1.3. Обобщение на характеристиките на продукта, етикетиране и листовка с упътвания в опаковката . . .


1.3.1. Обобщение на характеристиките на продукта . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


1.3.2. Етикетиране и листовка с упътвания в опаковката . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


1.3.3. Макети и образци . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


1.3.4. Обобщения на характеристиките на продукти, вече одобрени от държавите-членки . . . . . . . . . . . . .


1.4. Информация за експертите . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


1.5. Специфични изисквания към различните типове заявления . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


1.6. Оценка на риска за околната среда . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


2. Модул 2: Обобщения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


2.1. Общо съдържание . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


2.2. Увод . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


2.3. Цялостно обобщение по качеството . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


2.4. Обзор на неклиничните характеристики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


2.5. Обзор на клиничните характеристики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


2.6. Обобщение на неклиничните характеристики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


2.7. Обобщение на клиничните характеристики . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3. Модул 3: Химична, фармацевтична и биологична информация относно лекарствените продукти, съдържащи химични и/или биологични активни вещества . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.1. Формат и представяне . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.2. Съдържание: основни принципи и изисквания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.2.1. Активно/и вещество/а . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.2.1.1. Обща информация и информация относно изходните материали и суровините . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.2.1.2. Процес на производство на активното/ите вещество/а . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.2.1.3. Характеристика на активното/ите вещество/а . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.2.1.4. Контрол върху активното/ите вещество/а . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.2.1.5. Референтни стандарти или материали . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.2.1.6. Система от съдове и запушване на съдовете за съхраняване на активното вещество . . . . . . . . . . . . .


3.2.1.7. Устойчивост на активното/ите вещество/а . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.2.2. Готов лекарствен продукт . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.2.2.1. Описание и състав на готовия лекарствен продукт . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.2.2.2. Фармацевтична разработка . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.2.2.3. Процес на производство на готовия лекарствен продукт . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.2.2.4. Контрол върху ексципиентите . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.2.2.5. Контрол върху готовия лекарствен продукт . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.2.2.6. Референтни стандарти и материали . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.2.2.7. Система съдове и запушване на съдовете за съхраняване на готовия лекарствен продукт . . . . . . . . .


3.2.2.8. Устойчивост на готовия лекарствен продукт . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


4. Модул 4: Неклинични доклади . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4.1. Формат и представяне . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


4.2. Съдържание: основни принципи и изисквания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4.2.1. Фармакология . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4.2.2. Фармакокинетика . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4.2.3. Токсикология . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


5. Модул 5: Доклади от клиничните изследвания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.1. Формат и представяне . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.2. Съдържание: основни принципи и изисквания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.2.1. Доклади от биофармацевтичните изследвания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


5.2.2. Доклади от изследванията, свързани с фармакокинетиката с използване на човешки биологични материали . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.2.3. Доклади от хуманните фармакокинетични изследвания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


5.2.4. Доклади от хуманните фармакодинамични изследвания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.2.5. Доклади от изследванията на ефикасността и безвредността . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.2.5.1. Доклади от контролираните клинични изследвания, отнасящи се до представеното показание . . . . . .


5.2.5.2. Доклади от изследванията върху докладите от неконтролираните клинични изследвания на анализите на данните от повече от едно изследване и други доклади от клинични изследвания . . . . . . . . . . . . . . .

5.2.6. Доклади от опита, придобит след получаване на разрешение за търговия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.2.7. Формуляри за доклади по отделни случаи и списъци с индивидуални пациенти . . . . . . . . . . . . . . . .


Част II: Специфична документация за разрешение за търговия и изисквания към нея . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1. Лекарствени продукти с утвърдено лечебно приложение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


2. Сходни по същество лекарствени продукти . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3. Допълнителни данни, изисквани в специфични ситуации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4. Сходни биологични лекарствени продукти . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5. Лекарствени продукти с установени комбинации . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


6. Документация за заявления при изключителни обстоятелства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

7. Комбинирани заявления за разрешения за търговия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


Част III: Специални лекарствени продукти . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1. Биологични лекарствени продукти . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1.1. Лекарствени продукти на базата на кръвната плазма . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1.2. Ваксини . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


2. Радиофармацевтици и прекурсори . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.1. Радиофармацевтици . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.2. Радиофармацевтични прекурсори за целите на радиоактивната маркировка . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3. Хомеопатични лекарствени продукти . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

4. Растителни лекарствени продукти . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5. Лекарствени продукти сираци . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


Част IV: Лекарствени продукти за модерна терапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

1. Въведение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2. Определения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.1. Лекарствен продукт за генна терапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


2.2. Лекарствени продукти за терапия със соматични клетки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3. Специални изисквания по отношение на модул 3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.1. Специални изисквания за всички лекарствени продукти за модерна терапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.2. Специални изисквания за лекарствените продукти за генна терапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

3.2.1. Въведение: краен продукт, активно вещество и изходни материали . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.2.1.1. Лекарствени продукти за генна терапия, съдържащи секвенция(и) на рекомбинантна нуклеинова киселина или генетично модифициран(и) микроорганизъм(изми) или вирус(и) . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.2.1.2. Лекарствени продукти за генна терапия, съдържащи генетично модифицирани клетки . . . . . . . . . . .


3.2.1.3. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.2.1.4. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.2.1.5. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.2.2. Специални изисквания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.3. Специални изисквания за лекарствените продукти за терапия със соматични клетки и за продуктите, получени чрез тъканно инженерство . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.3.1. Въведение: краен продукт, активно вещество и изходни материали . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.3.2. Специални изисквания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.3.2.1. Изходни материали . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.3.2.2. Производствен процес . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.3.2.3. Характеризиране и стратегия за контрол . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.3.2.4. Помощни вещества . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.3.2.5. Анализ на разработването . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.3.2.6. Референтни материали . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.4. Специални изисквания за лекарствени продукти за модерна терапия, съдържащи изделия . . . . . . . . .


3.4.1. Лекарствени продукти за модерна терапия, съдържащи медицински изделия в съответствие с разпоредбата на член 7 от Регламент (ЕО) № 1394/2007 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


3.4.2. Комбиниран лекарствен продукт за модерна терапия, съгласно определението от член 2, параграф 1, буква г) от Регламент (ЕО) № 1394/2007 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


4. Специални изисквания по отношение на модул 4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


4.1. Специални изисквания за всички лекарствени продукти за модерна терапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


4.2. Специални изисквания за лекарствените продукти за генна терапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


4.2.1. Фармакология . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


4.2.2. Фармакокинетика . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


4.2.3. Токсикология . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


4.3. Специални изисквания за лекарствените продукти за терапия със соматични клетки и за продуктите, получени чрез тъканно инженерство . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


4.3.1. Фармакология . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


4.3.2. Фармакокинетика . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


4.3.3. Токсикология . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


5. Специални изисквания по отношение на модул 5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


5.1. Специални изисквания за всички лекарствени продукти за модерна терапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


5.2. Специални изисквания за лекарствените продукти за генна терапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


5.2.1. Проучвания на фармакокинетиката у човека . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


5.2.2. Проучвания на фармакодинамиката у човека . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


5.2.3. Проучвания за безопасност . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


5.3. Специални изисквания относно лекарствени продукти за терапия със соматични клетки . . . . . . . . . .


5.3.1. Лекарствени продукти за терапия със соматични клетки, при които механизмът на действие е на основата на производството на дефинирани активни биомолекули . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

>M2

5.3.2. Биоразпределение, персистенция и дългосрочно прикрепване на компонентите на лекарствения продукт за терапия със соматични клетки . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.3.3. Проучвания за безопасност . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.4. Специални изисквания за продуктите, получени чрез тъканно инженерство . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.4.1. Фармакокинетични проучвания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.4.2. Фармакодинамични проучвания . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

5.4.3. Проучвания за безопасност . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .


>M2

Увод и общи принципи


(1) Данните и документите, придружаващи заявлението за разрешение за търговия съгласно член 8 и член 10, параграф 1 се представят в съответствие с изискванията, формулирани в настоящото приложение и следват ръководствата, публикувани от Комисията в Правилника за лекарствените продукти в Европейската общност, том 2 Б, Препоръка към заявителите, Лекарствени продукти за хуманна употреба, Представяне и съдържание на документацията, Общ технически документ (ОТД).


(2) Данните и документите се представят в пет модула: в модул 1 се представят конкретните административни данни за Европейската общност; в модул 2 се представят обобщенията по качеството, неклиничните и клиничните обобщения; в модул 3 се представя химична, фармацевтична и биологична информация; в модул 4 се представят неклиничните доклади и в модул 5 се представят клиничните доклади. Това представяне се изпълнява на общ за всички региони на IСН (1) (Европейската общност, Съединените американски щати, Япония). Тези пет модула се представят в строго съответствие с формата, съдържанието и системата за номе- риране, подробно представени в том 2 Б от Бележката към заяви- телите, посочена по-горе.


(3) Представянето на ОТД на Европейската общност е приложимо за всички видове заявления за разрешение за търговия независимо от приложимата процедура (тоест централизирана, на взаимно приз- наване или национална) и от това, дали те се основават на пълно или съкратено заявление. Представянето е приложимо също и за всички типове продукти, включително новите химични обра- зувания (НХО), радиофармацевтиците, производните от кръвната плазма, ваксините, растителните лекарствени продукти и т.н.


(4) При съставянето на документацията за кандидатстване за разрешение за търговия заявителите вземат предвид също и научните ръководства по отношение на качеството, безвредността и ефикасността на лекарствените продукти за хуманна употреба, както са приети от Комитета за патентованите лекарствени продукти (СРМР) и публикувани от Европейската агенция за оценка на лекарствата (ЕМЕА), както и останалите фармацевтични ръководства на Общността, публикувани от Комисията в различни томове на Правилника за лекарствените продукти в Европейската общност.


(5) По отношение на частта от документацията, която се отнася до качествата (химични, фармацевтични и биологични), са приложими всички монографии, включително общите монографии и общите глави от Европейската фармакопея.


(6) Производственият процес следва да съответства на изискванията на Директива 91/356/ЕИО на Комисията за установяване на прин- ципите и ръководствата на добрата производствена практика (ДПП) за лекарствените продукти за хуманна употреба (ОВ L 193, 17.7.1991 г., стр. 30.) и на принципите и ръководствата на ДПП, публикувани от Комисията в Правилника за лекарствените продукти в Европейската общност, том 4.


(7) Цялата информация, отнасяща се до оценката на въпросните лекарствени продукти, се включва в заявлението, независимо дали е благоприятна или неблагоприятна за продукта. По- специално се представят всички подробности относно всякакви незавършени или прекратени фармакотоксикологични или клинични изпитвания и опити, проведени във връзка с лекар- ствения продукт, и/или завършени опити, отнасящи се до терапев- тичните показания, които не са включени в заявлението.


(8) Всички клинични опити, проведени на територията на Евро- пейската общност, следва да съответстват на изискванията на Директива 2001/20/ЕО на Европейския парламент и на Съвета за сближаване на законовите, подзаконовите и административните разпоредби на държавите-членки относно прилагането на добрата клинична практика при провеждането на клинични изпитвания на лекарствени продукти за хуманна употреба (Международна конференция по хармонизация на техническите изисквания при регистриране на лекарствени продукти за хуманна употреба. ). За да бъдат взети предвид при оценяването на дадено заявление, клиничните изследвания, проведени извън границите на Европейската общност и имащи отношение към лекарствените продукти, пред- назначени за използване в Европейската общност, се проектират, изпълняват и докладват, като се отчитат добрата клинична практика и етичните принципи въз основа на принципите, които съответстват на заложените в разпоредбите на Директива 2001/20/ЕО. Те се провеждат в съответствие с етичните принципи, отразени например в Декларацията от Хелзинки.


(9) Неклиничните (фармакотоксикологичните) изследвания се провеждат в съответствие с разпоредбите относно добрата лабо- раторна практика, установени в Директива 87/18/ЕИО на Съвета за хармонизиране на законовите, подзаконовите и административните разпоредби, отнасящи се до прилагането на принципите на добрата лабораторна практика и проверката на тяхното прилагане при анализите на химични вещества (2) и Директива 88/320/ЕИО на Съвета относно инспекцията и проверките на добрата лабораторна практика (ДЛП) (3).


(10) Държавите-членки обезпечават провеждането на всички изпи- твания върху животни в съответствие с Директива 86/609/ЕИО на Съвета от 24 ноември 1986 г. за сближаване на законовите, подзаконовите и административните разпоредби на държавите- членки по отношение на защитата на животните, използвани за експериментални и други научни цели.


(11) За целите на мониторинга на оценката риск—полза на компе- тентните власти се представя всяка нова информация извън първо- началното заявление, както и цялата информация, свързана с фармацевтичната бдителност. След издаването на разрешение за търговия всяко изменение на данните в документацията се представя на компетентните власти съгласно изискванията на Регламент (ЕО) № 1084/2003 на Комисията (4) и Регламент (ЕО) № 1085/2003 на Комисията (5) или ако е релевантно към въпроса, в съответствие с националните разпоредби, както и с изискванията на том 9 от публикацията на Комисията Правила за лекарствените продукти в Европейската общност.


Настоящото приложение е разделено на четири различни части:


— В част I са описани форматът на заявлението, обобщението на характеристиките на продукта, етикетирането и листовката с упътвания в опаковката, както и изискванията за стандартните заявления (модули от 1 до 5).


— В част II е уредена дерогацията за „Специалните заявления“, тоест утвърдени приложения на лекарствените продукти, сходни по същество продукти, установени комбинации, сходни биологични продукти, извънредни обстоятелства, както и смесени заявления (с библиографска част и част, посветена на собствените изследвания).


— В част III са разгледани „Особените изисквания към заявлението“ по отношение на биологичните лекарствени продукти (основна документация за плазмата, основна доку- ментация за ваксинни антигени), радиофармацевтици, хомео- патични лекарствени продукти, растителни лекарствени продукти и лекарства сираци.


— В част IV са разгледани „Лекарствените продукти за усъвър- шенствана терапия“ и специфичните изисквания към лекар- ствените продукти за генна терапия (с използване на човешката автологична, алогенна или ксеногенна система) и лекарствените продукти за клетъчна терапия с човешки и животински произход, както и лекарствените продукти за ксеногенна трансплантация.



(1) ОВ L 121, 1.5.2001 г., стр. 34.

(2) ОВ L 15, 17.1.1987 г., стр. 29.

(3) ОВ L 145, 11.6.1988 г., стр. 35.

(4) ОВ L 159, 27.6.2003 г., стр. 1.

(5) ОВ L 159, 27.6.2003 г., стр. 24.


>M2


ЧАСТ I


ИЗИСКВАНИЯ ЗА СТАНДАРТИЗИРАНА ДОКУМЕНТАЦИЯ ЗА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА ТЪРГОВИЯ


1. МОДУЛ 1: АДМИНИСТРАТИВНА ИНФОРМАЦИЯ


1.1. Съдържание


Представя се пълното съдържание на модули от 1 до 5 от доку-

ментацията, представена за разрешение за търговия.


1.2. Формуляр за заявление


Лекарственият продукт, който представлява предмет на заявлението, се идентифицира по собственото си наименование и наименованието на активното/ите вещество/а, заедно с фармацев- тичната си форма, начина на приложение, концентрацията и окон- чателния вид, включително опаковката.


Подават се името и адресът на заявителя заедно с името и адреса на производителите, както и обектите, участващи на различните етапи от производството (включително производителя на крайния продукт и производителите на активното/ите вещество/а, а където

е приложимо – и името и адресът на вносителя).


Заявителят определя какъв тип заявление ще подава и посочва какви образци са включени, ако има и такива.


Към административните данни се прилагат копия от разрешението за производство, както е определено в член 40, заедно със списък на страните, в които е получено такова разрешение, копия от всички обобщения на характеристиките на продукта в съот- ветствие с член 11, както е одобрено от държавите-членки, както

и списък на страните, в които е представено заявление за разрешение.


Както е подчертано във формуляра за заявление, заявителите пред- ставят, inter alia, подробности за лекарствените продукти, които са предмет на заявлението, правната основа за заявлението, предло- жените за разрешение за търговия титуляр и производител/и, информация относно статута на лекарствата сираци, научна консултация и програма за педиатрична разработка.


1.3. Обобщение на характеристиките на продукта, етикетиране и листовка с упътвания в опаковката


1.3.1. Обобщение на характеристиките на продукта


Заявителят представя обобщение на характеристиките на продукта

в съответствие с член 11.


1.3.2. Етикетиране и листовка с упътвания в опаковката


Представя се предложение за текста за етикет за първичната и външната опаковка, заедно с предложение за листовка с упътвания в опаковката. Те отговарят на всички задължителни условия, изброени в дял V относно етикетите на лекарствените продукти за хуманна употреба (член 63) и листовка с упътвания

в опаковката (член 59).


1.3.3. Макети и образци


Заявителят представя образец и/или макети на първичната и външната опаковка и за листовката с упътвания в опаковката на дадения лекарствен продукт.


1.3.4. Обобщения на характеристиките на продуктите, вече одобрени от държавите-членки


Към административните данни се прилагат копия от всички обобщения на характеристиките на продукта, както е определено

в членове 11 и 21, одобрени от държавите-членки, където е приложимо, заедно със списък на страните, в които е представено заявление за разрешение.


1.4. Информация за експертите


В съответствие с член 12, параграф 2 експертите трябва да пред-

ставят подробни доклади от своите наблюдения върху доку-




>M2



ментите и данните, които представляват документацията за разрешение за търговия, и в частност модули 3, 4 и 5 (химична, фармацевтична и биологична документация и съответно неклинична и клинична документация). От експертите се изисква да разгледат критичните точки, свързани с качеството на лекар- ствения продукт и проведените върху животни и хора изследвания, като съберат и представят всички данни, имащи значение за оценката.


За изпълнението на тези изисквания се представя цялостно обобщение за качеството, неклиничен обзор (данни от проведени върху животни изследвания), както и клиничен обзор, който се включва в модул 2 на документацията за заявлението за разрешение за търговия. В модул 1 се представя декларация, подписана от експертите, заедно с кратка автобиографична справка за тяхното образование, обучение и стаж по професията. Експертите имат подходяща техническа или професионална квали- фикация. Декларира се и професионалната връзка между експерта

и заявителя.


1.5. Специфични изисквания към различните типове заявления


Специфичните изисквания към различните типове заявления са разгледани в част II от настоящото приложение.


1.6. Оценка на риска за околната среда


Когато е приложимо, заявленията за разрешения за търговия включват преглед на оценката на риска, в която се дава преценка относно възможните рискове за околната среда вследствие на използването и/или изхвърлянето на лекарствения продукт, както и предложения за подходящи разпоредби за етике- тирането. Разглежда се рискът за околната среда, свързан с пускането на лекарствени продукти, съдържащи или състоящи се от генетично модифицирани организми (ГМО) по смисъла на член

2 от Директива 2001/18/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 12 март 2001 г. относно съзнателното освобождаване в околната

среда на генетично модифицирани организми и за отмяна на

Директива 90/220/ЕИО на Съвета (1).


Информацията, отнасяща се до риска за околната среда, се представя като допълнение към модул 1.


Информацията се представя съгласно разпоредбите на Директива

2001/18/ЕО, като се вземат предвид документите с ръководства, публикувани от Комисията във връзка с изпълнението на посо- чената директива.


Информацията се състои от:


— уводна част;


— копие от писменото/ите съгласие/я за съзнателно освобо- ждаване на ГМО в околната среда с научноизследователски и развойни цели съгласно част Б от Директива 2001/18/ЕО;


— информацията, която се изисква съгласно приложения от II до IV към Директива 2001/18/ЕО, включително методи за откриване и идентифициране, както и уникалния код на ГМО, плюс всякаква допълнителна информация по отношение на ГМО или продукт, имащ значение за оценката на риска за околната среда.


— доклад за оценката на риска за околната среда (ОРОС), изготвен на базата на информацията, посочена в приложения III и IV към Директива 2001/18/ЕО и в съответствие с приложение II към Директива 2001/18/ЕО;


— като се вземе предвид горепосочената информация, както и ОРОС, заключение, което предлага подходяща стратегия за управление на риска, която, доколкото е свързана с ГМО и въпросния продукт, включва план за наблюдение след изда- ването на разрешение за търговия и определянето на всякакви специални подробности, които е необходимо да се



(1) ОВ L 106, 17.4.2001 г., стр. 1.




>M2



включат в обобщението на характеристиките на продукта, в етикетирането и листовката с упътвания в опаковката;


— подходящи мерки за информиране на обществеността.


Включват се също подпис и печат на автора, сведения за образо- ванието, обучението и стажа му по професията, както и декларация за отношенията между автора и заявителя.


2. МОДУЛ 2: ОБОБЩЕНИЯ


Този модул има за цел да направи обобщение на химичните, фармацевтичните и биологичните данни, неклиничните данни и клиничните данни, представени в модули 3, 4 и 5 от докумен- тацията за разрешение за търговия, както и да представи докладите/прегледите, описани в член 12 от настоящата директива.


Разглеждат се и се анализират критичните точки. Представят се обобщенията с фактите, заедно с табличните формати. В тези доклади се включват препратки към табличните формати или към информацията, която се съдържа в главната документация, представена в модул 3 (химична, фармацевтична и биологична документация), модул 4 (неклинична документация) и модул 5 (клинична документация).


Информацията, която се съдържа в модул 2, се представя в съот- ветствие с формата, съдържанието и системата за номериране, посочени в том 2 от Бележката към заявителите. Обзорите и обоб- щенията отговарят на основните принципи и изисквания, уста- новени по-долу в настоящия документ:


2.1. Общо съдържание


Модул 2 включва съдържание на научната документация, пред-

ставена в модули от 2 до 5.


2.2. Увод


Представя се информация за фармакологичния клас, начина на действие и предлаганото клинично приложение на продукта, за който се иска разрешение за търговия.


2.3. Цялостно обобщение за качеството


В цялостното обобщение за качеството се представя преглед на информацията, свързана с химичните, фармацевтичните и биоло- гичните данни.


Набляга се на ключовите критични параметри и въпроси, свързани

с аспектите на качеството, а в случаите, в които не са били следвани съответните ръководства, се представя и съответната

аргументация. Този документ следва обхвата и профила на съответните подробни данни, представени в модул 3.


2.4. Обзор на неклиничните характеристики


Изисква се пълна и критична оценка на неклиничната оценка на лекарствения продукт при животните/ин витро. Включват се и обсъждане и аргументация на стратегията за изпитванията и за отклоненията от съответните ръководства.


С изключение на биологичните лекарствени продукти се включва оценка на примесите и продуктите, които се получават при разпа- дането, заедно с тяхното потенциално фармакологично и токсико- логично въздействие. Обсъждат се естествените последици от всякакви разлики в хиралността, химичната форма и вида примеси между съединението, което е използвано при некли- ничните изследвания, и продукта, който ще бъде търгуван.


Относно биологичните лекарствени продукти се прави оценка на сравнимостта на материала, използван в неклиничните изследвания, и лекарствения продукт, предназначен за търговия.


Всички нови ексципиенти са предмет на специална оценка по отношение на безвредността.


Характеристиките на лекарствения продукт се определят така, както е посочено в неклиничните изследвания, и се обсъждат последиците от изводите по отношение на безвредността на лекар-




>M2



ствения продукт за предвиденото клинично приложение в хуманната медицина.


2.5. Обзор на клиничните характеристики


Клиничният преглед има за цел да представи критичен анализ на клиничните данни, включени в клиничното обобщение в модул 5. Представя се подходът към клиничната разработка на лекар- ствения продукт, с включен проект за критично изследване, свър- заните с него решения, както и реализирането на изследванията.


Представя се кратък преглед на клиничните заключения, като се включват и важните ограничения, както и оценка за ползите и рисковете, която да се основава на изводите от клиничните изследвания. Изисква се и излагане на интерпретация относно начина, по който заключенията по ефикасността и безвредността подкрепят предложената доза и търсените показания, както и оценка на начина, по който обобщението на характеристиките на продукта и останалите подходи ще оптимизират ползите и ще избегнат рисковете.


Разясняват се въпросите относно ефикасността и безвредността,

които се срещат в разработката и остават неразрешени.


2.6. Обобщение на неклиничните характеристики


Резултатите от фармакологичните, фармакокинетичните и токсико- логичните изследвания, проведени върху животни/ин витро, се представят като фактология в писмени и таблични обобщения, които се излагат в следния ред:


— Увод


— Писмено фармакологично обобщение


— Таблично фармакологичното обобщение


— Писмено фармакокинетично обобщение


— Таблично фармакокинетично обобщение


— Писмено токсикологично обобщение


— Таблично токсикологично обобщение


2.7. Обобщение на клиничните характеристики


Представя се подробно фактологично обобщение на клиничната информация относно лекарствения продукт, включена в модул 5. Обобщението включва резултатите от биофармацевтичните изследвания, от клиничните фармакологични изследвания, както

и от изследванията по клиничната ефикасност и безвредност.

Изисква се и кратък обзор на отделните изследвания.


Резюмираната клинична информация се представя, като се спазва следният ред:


— Обобщение по биофармацевтиката и свързаните с нея аналитични методи


— Обобщение на клиничните фармакологични изследвания


— Обобщение по клиничната ефикасност


— Обобщение по клиничната безвредност


— Кратък обзор на отделните изследвания


3. МОДУЛ 3: ХИМИЧНА, ФАРМАЦЕВТИЧНА И БИОЛОГИЧНА ИНФОРМАЦИЯ ОТНОСНО ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ, СЪДЪРЖАЩИ ХИМИЧНИ И/ИЛИ БИОЛОГИЧНИ АКТИВНИ ВЕЩЕСТВА


3.1. Формат и представяне


Общият профил на модул 3 е следният:


— Съдържание


— Изложение на данните


— Активно вещество




>M2



Общи сведения


— Номенклатура


— Структура


— Общи свойства


П роизв одств о


— Производител/и


— Описание на производствения процес и производствения контрол


— Контрол на материалите


— Контрол на критичните фази и междинните продукти


— Утвърждаване и/или оценяване на процеса


— Развитие на производствения процес


Х а р а ктеристика


— Поясняване на структурата и на други характеристики


— Примеси


Ко нт ро л в ър ху ак ти вното в ещество


— Спецификация


— Аналитични процедури


— Утвърждаване на аналитичните процедури


— Анализи на партидата


— Аргументация на спецификацията


Ре ф е р ентни с тандарти или м атериали


Система з а з апушване на съдовете


Устойчивост


— Обобщение по устойчивостта и заключения


— Протокол за устойчивостта след одобрението и анга-

жименти по отношение на устойчивостта


— Данни за устойчивостта


— Краен лекарствен продукт


О писание и с ъстав н а л екар ст вения пр одукт


Фармацевтична р азра ботка


— Съставки на лекарствения продукт


— Активно вещество


— Ексципиенти


— Лекарствен продукт


— Разработка на формулата


— Излишъци


— Физикохимични и биологични свойства


— Развитие на производствения процес


— Система за запушване на съдовете за съхранение


— Микробиологични характерни свойства


— Съвместимост


П роизв одств о


— Производител/и


— Формула на партидата




>M2



— Описание на производствения процес и контрола на производството


— Контрол върху критичните фази и междинните продукти


— Утвърждаване и/или оценяване на процеса


Контрол в ърху ексципиентите


— Спецификации


— Аналитични процедури


— Утвърждаване на аналитичните процедури


— Аргументация на спецификациите


— Ексципиенти с човешки и животински произход


— Нови ексципиенти


Контрол в ърху готовия л екарствения

пр оду кт


— Спецификация/и


— Аналитични процедури


— Утвърждаване на аналитичните процедури


— Анализи на партидите


— Характеристика на примесите


— Аргументация на спецификациите


Ре ф е р ентни н орми и м атериали


Система з а з апушване на с ъ довете за

съхр аняване н а п ро дукт а


Устойчивост


— Обобщение по устойчивостта и заключения


— Протокол за устойчивостта след одобрението и анга-

жименти по отношение на устойчивостта


— Данни за устойчивостта


— Допълнения


— Съоръжения и оборудване (само за биологичните лекар-

ствени продукти)


— Оценка на безвредността при случайно привнесени вещества


— Ексципиенти


— Допълнителна информация за Европейската общност


— Схема за утвърждаване на проекта за лекарствения продукт


— Терапевтичен механизъм


— Сертификат/и за годност


— Лекарствени продукти, в чийто производствен процес се включват или се използват материали от животински и/или човешки произход (процедура ТСЕ)


— Библиографска справка


3.2. Съдържание: основни принципи и изисквания


(1) Химичните, фармацевтичните и биологичните данни, които се представят, включват по отношение на активното/ите вещество/а и по отношение на готовия лекарствен продукт всички необходими сведения относно: разработването, производствения процес, характеристиките и свойствата, операциите и изискванията по контрола на качеството и




>M2



устойчивостта, както и описание на състава и представяне на готовия лекарствения продукт.


(2) Представят се два основни комплекта документация – относно активното/ите вещество/а и съответно относно готовия лекарствен продукт.


(3) Освен това в настоящия модул се представя подробна информация относно изходните материали и суровините, използвани по време на операциите по производството на активното/ите вещество/а и на ексципиентите, включени във формулата на готовия лекарствен продукт.


(4) Всички процедури и методи, използвани за производството

и контрола на активното вещество и готовия лекарствен продукт, се описват с достатъчно подробности, така че да се даде възможност те да бъдат повторени по време на контролните изпитвания, провеждани по искане на компе- тентните власти. Всички изпитателни процедури отговарят на състоянието на научния прогрес към момента на провеж- дането им и подлежат на утвърждаване. Представят се и резултатите от изследвания по утвърждаването. При изпита- телните процедури, включени в Европейската фармакопея, това описание се замества с подходяща подробна библио- графска справка с препратки към монографията/ите и общите глави.


(5) Монографиите от Европейската фармакопея са приложими към всички вещества, препарати и фармацевтични форми, които са включени в нея. По отношение на останалите вещества всяка държава-членка може да изисква да се спазва собствената ? фармакопея.


Въпреки това там, където даден материал в Европейската фармакопея или във фармакопеята на държава-членка е изготвен по метод, при който е възможно да се оставят примесите, които не се контролират в монографията по фармакопеята, тези примеси и максимално допустимите им равнища трябва да се декларират и трябва да се опише подходяща процедура за изпитване. В случаите, когато дадена спецификация, която е включена в монография от Европейската фармакопея или във фармакопеята на съответната държава-членка, може да се окаже недостатъчна за осугуряването на качеството на веществото, компе- тентните власти могат да поискат от титуляра на разре- шението за търговия по-подходящи спецификации. Компе- тентните власти уведомяват властите, от чиято компе- тентност е въпросната фармакопея. Титулярът на разре- шението за търговия представя данни по евентуално недо- статъчните сведения, както и допълнително представените спецификации на органите, от чиято компетентност е въпросната фармакопея.


Когато в Европейската фармакопея са включени аналитични процедури, това описание се замества във всеки съответен раздел с подходяща подробна библиографска справка с препратки към монографията/ите и общата/ите глава/и.


(6) В случаите, когато изходните материали, суровините, активното/ите вещество/а или ексципиентите не са описани нито в Европейската фармакопея, нито във фармакопеята на държава-членка, може да се приеме съответствие с моно- графия от фармакопеята на трета страна. В такива случаи заявителят представя копие от монографията, придружено от потвърждение относно процедурите за анализ на данните, съдържащи се в монографията, както и от превод, където това е необходимо.


(7) Когато изходните материали, суровините, активното/ите вещество/а или инертните пълнители представлява предмет на монография от Европейската фармакопея, заявителят може да кандидатства за сертификат за годност, който, след като бъде издаден от Европейската дирекция по каче- ството на медикаментите, се представя в съответния раздел на настоящия модул. За тези сертификати за годност съгласно монография от Европейската фармакопея се




>M2



счита, че заместват съответните данни от съответните секции, описани в настоящия модул. Производителят представя на заявителя писмено уверение, че производ- ственият процес не е бил подлаган на изменения от момента на издаването на сертификата за годност от Евро- пейската дирекция по качеството на медикаментите.


(8) С цел активното вещество да се дефинира по-добре, произ-

водителят или заявителят може да организира следното:


i) подробно описание на производствения процес, ii) качествен контрол по време на производство, и iii) утвърждаване на процеса,

което да бъде подадено от производителя на активното вещество като отделен документ направо до компетентните власти във вид на основна документация на активното вещество.


В такъв случай обаче производителят снабдява заявителя с всички данни, които могат да се окажат необходими на последния при поемане на отговорност за лекарствения продукт. Производителят потвърждава писмено на заявителя, че гарантира съгласуваността на качеството на отделните партиди и че няма да променя производствения процес или спецификациите, без да уведоми заявителя за това свое действие. Документите и данните в подкрепа на заявлението за такава промяна се представят на компе- тентните власти; тези документи и данни се представят също и на заявителя, когато те засягат откритата част от основната документация на активното вещество.


(9) Специалните мерки, засягащи предотвратяването на пренасяне на спонгиформни енцефалопатии (материали с произход от преживно животно): на всяка стъпка от произ- водствения процес заявителят трябва да демонстрира съответствието на използваните материали с Ръководството относно минимизиране на риска от пренасяне на спонги- формната енцефалопатия по животните чрез лекарствени продукти и нейните актуализирани версии, публикувани от Комисията в Официален вестник на Европейския съюз. Демонстрирането на съответствие с гореспоменатото ръко- водство може да се извърши или като се представи (за пред- почитане) сертификат за годност по отношение на съответната монография от Европейската фармакопея, издаден от Европейската дирекция по качеството на медика- ментите, или като се предоставят научни данни, които да аргументират такова съответствие.


(10) По отношение на случайно привнесените вещества се представя информация, в която да се дава оценка на риска

с оглед на потенциалното замърсяване със случайно прив-

несени вещества, независимо дали същите са с вирусен или невирусен характер така, както е формулирано в съответните

ръководства, както и в съответната обща монография и обща глава от Европейската фармакопея.


(11) Цялата специална апаратура и съоръжения, които могат да се ползват на който и да е етап от производствения процес и операциите по контрол над производството на лекарствения продукт, се описват подробно и по подходящ начин.


(12) Там, където е приложимо и необходимо, върху меди- цинската апаратура се поставя маркировка „СЕ“ съгласно изискванията на законодателството на Общността.


Специално внимание се отделя на следните избрани елементи:


3.2.1. Активно/и вещество/а


3.2.1.1. Обща информ ация и и нфор мация о тносно изхо дните

материали и су ровините


a) Информацията относно номенклатурата на активното вещество се представя, като се включат препоръчителните Между-




>M2



народно непатентовано наименование (INN), наименование по Европейската фармакопея, ако е приложимо, химическо/и наименование/я.


Представят се също и структурната формула, включително относителната и абсолютната стереохимична формула, моле- кулната формула и относителната молекулна маса. Ако е подходящо, за биотехнологичните лекарствени продукти се представя схематичната аминокиселинна последователност и относителната молекулярна маса.


Представя се списък на физикохимичните и съответно другите свойства на активното вещество, включително биологичната активност при биологичните лекарствени продукти.


б) За целите на настоящото приложение под „изходен материал“ се разбира всяко вещество, от което се произвежда или извлича активно вещество.


За биологичните лекарствени продукти под „изходен материал“ се разбира всяко вещество с биологичен произход, като например микроорганизми, органи и тъкани както с растителен, така и с животински произход, клетки или течности (включително кръв и плазма) с хуманен или живо- тински произход, както и биотехнологични клетъчни конструкции (клетъчни субстрати, рекомбинирани или нере- комбинирани, включително първични клетки


Биологичният лекарствен продукт е продукт, чието активно вещество е биологично вещество. Биологичното вещество е вещество, което се произвежда или извлича от биологичен източник и за чиято характеристика и за определянето на чието качество се провежда комбинация от физико—хими- ко—биологични изпитвания, заедно с производствения процес и контрола върху него. За биологични лекарствени продукти се считат следните: имунологични лекарствени продукти и лекарствени продукти – производни от човешката кръв и човешката кръвна плазма, определени в член 1, параграфи 4 и 10; лекарствените продукти, обхванати от част А от приложението към Регламент (ЕИО) № 2309/93; лекар- ствените продукти за усъвършенствана терапия, както са опре- делени в част IV от настоящото приложение.


Всички останали вещества, които се използват за производство или извличане на активно/и вещество/а, но от които това активно вещество не е пряко производно, като например реагентите, средите за клетъчните култури, серум от телешки ембриони, адитиви и буфери, които се използват в хромато- графията и т.н., са известни като суровини.


3.2.1.2. Про ц ес на произво д ст во на ак тив н ото / ите

вещество / а


а) Описанието на производствения процес на активното/ите вещество/а представлява ангажиментът, който се поема от заявителя по отношение на производството. За да се опишат адекватно производственият процес и управлението на този процес, следва да се представи подходяща информация съгласно ръководствата, публикувани от агенцията.


б) Всички материали, необходими за целите на производството на активно/и вещество/а, се представят във вид на списък, като се определя мястото на всеки материал в производствения процес. Представя се информация относно качеството и контрола върху тези материали. Представя се и информация, показваща, че материалите отговарят на стандартите, съответ- стващи на тяхното планирано приложение.


Представя се списък на суровините, както и документация относно качеството и контрола на тези материали.


Посочват се също и името, адресът и отговорността на всеки производител, включително подизпълнителите, както и всички производствени мощности, включени в производствения процес и изпитванията.




>M2



в) Относно биологичните лекарствени продукти се прилагат следните допълнителни изисквания:


Описват се и се документират произходът и историята на изходните материали.


Относно специалните мерки за предотвратяване пренасянето на спонгиформни енцефалопатии по животните, заявителят следва да покаже, че активното/ите вещество/а отговаря на Препо- ръката относно минимизиране на риска от пренасяне на спон- гиформната енцефалопатия по животните чрез лекарствени продукти и нейните актуализирани версии, публикувани от Комисията в Официален вестник на Европейския съюз.


Когато се използват клетъчни банки, за клетъчните характе- ристики се показва, че не са претърпели изменения при преходното ниво, използвано за производството и по-нататък.


Семенните материали, клетъчните банки, контейнерите с плазма или серум и там, където е възможно, материалите, на които те са производни, се подлагат на изпитване за случайно привнесени вещества.


Ако присъствието на потенциално патогенни случайно прив- несени вещества е неизбежно, съответният материал се използва само след като претърпи допълнителна обработка, която да гарантира елиминирането и/или дезактивирането им, което подлежи на потвърждаване.


Когато това е възможно, производството на ваксини се основава на система от серии семена и на установени клетъчни банки. Що се отнася до бактерийните и вирусните ваксини, характеристиките на инфектиращия агент се демон- стрират върху семената. Освен това устойчивостта на характе- ристиките на отслабване при живите ваксини се демонстрират върху семената; ако това доказателство не се окаже достатъчно, характеристиките на отслабване се демонстрират също и на етап производство.


За лекарствените продукти, производни от човешка кръв или кръвна плазма, в съответствие с разпоредбите, формулирани в част III от настоящото приложение, се описват и се доку- ментират произходът и критериите за събиране, транспор- тиране и съхраняване на изходния материал.


Описват се производствените мощности и съоръжения.


г) Изпитванията и критериите за приемане на всеки важен етап, сведенията относно качеството и контрола върху междинните вещества, както и процесът на даване на потвърждение и/или оценка се осъществяват по подходящ начин.


д) Ако присъствието на потенциално патогенни случайно прив- несени вещества е неизбежно, съответният материал се използва само след като претърпи допълнителна обработка, която да гарантира елиминирането и/или дезактивирането им, за което се получава и потвърждение в раздела, отнасящ се до оценката на вирусната безвредност.


е) Представя се описание и обсъждане на по-важните изменения по отношение на производствения процес при разработката и/или на обекта, в който се произвежда активното/ите вещество/а.


3.2.1.3. Характери с ти ка на акти внот о / ите в е щ ес тво / а


Представят се данни, разясняващи структурата и останалите характеристики на активното/ите вещество/а.


Представя се потвърждение по отношение на структурата на активното/ите вещество/а въз основа на физикохимични и/или имунологично-химични и/или биологични методи, както и информация относно примесите.


3.2.1.4. Контрол върху активното / ите в ещес тво / а


Представя се подробна информация по спецификациите, използвани за рутинен контрол на активното/ите вещество/а, аргументация в полза на избора на тези спецификации, методи на анализ и тяхното потвърждение.


Представят се резултатите от осъществените проверки върху отделни партиди, произведени по време на разработването.


3.2.1.5. Референ тни с тан д а р ти ил и м атериа ли


Референтните препарати и стандарти се определят и описват подробно. Когато е необходимо, се използват справочни химични и биологични материали от Европейската фармакопея.


3.2.1.6. Си стема о т с ъ д ове и за пушване н а с ъдове т е з а съ хр ан ява н е н а а кти в нот о / ите в ещ ес тво / а


Представя се описание на системата от съдове и запушване на съдовете за съхраняване на активното/ите вещество/а.


3.2.1.7. У с тойчивос т н а а кти в ното / ите в ещество / а


а) Резюмират се видовете проведени изследвания, използваните протоколи и резултатите от изследванията.


б) В подходящ формат се представят подробните резултати от изследванията по устойчивостта, включително сведенията от процедурите за анализ на данните, използвани за генериране на данни, както и утвърждаването на тези процедури.


в) Представя се протокол по устойчивостта след издаване на разрешението, както и ангажимент по отношение на устойчи- востта.


3.2.2. Готов лекарствен продукт


3.2.2.1. О п и с а ние и с ъс та в н а г отовия ле ка рс тве н п р одук т


Представят се описание на готовия лекарствен продукт и неговия състав. Сведенията включват описание на фармацевтичната форма и състава на всички съставки на готовия лекарствен продукт, тяхното количество на база единица, както и функциите на съставките на:


— активното/ите вещество/а


— съставката/ите на ексципиентите, независимо от тяхното естество и използвано количество, включително оцветителите, консервантите, спомагателните вещества, стабилизиращите вещества, сгъстителите, емулгаторите, овкусителите и аромати- зиращите вещества и др.,


— съставките, предназначени за поглъщане или прилагане по друг начин на пациента, от външния слой покритие на лекар- ствените продукти (твърди капсули, меки капсули, капсули с анално приложение, филм—таблети и др.),


— тези подробности се придружават от всякакви необходими данни, засягащи вида съд и където това е необходимо, начина на запушване на тези съдове, заедно с подробности за механизмите, с които лекарственият продукт ще се използва или прилага и които ще придружават самия лекарствен продукт.


„Обичайната терминология“, която трябва да се използва за описание на съставките на лекарствените продукти, независимо от приложението на останалите разпоредби на член 8, параграф 3, буква в), означава:


— по отношение на веществата, включени в Европейската фармакопея, или ако не са включени, във фармакопеята на някоя от държавите-членки, основното наименование в заглавието на въпросната монография с препратка към посо- чената фармакопея,


— по отношение на останалите вещества, международните непа- тентовани наименования (INN), препоръчани от Междуна- родната здравна организация, или ако не е възможно – точното научно обозначение; веществата, които нямат между- народни нетърговски имена (INN) или точно научно обоз- начение, се описват в справка, в която се включва начинът на тяхното приготвяне, от какво са приготвени, какви добавки са включени и ако е необходимо – други важни подробности,


— по отношение на оцветителите – обозначение с код „Е“, дадено им в Директива 78/25/ЕИО на Съвета от 12 декември 1977 г. за сближаване на правилата на държавите-членки по отношение на оцветителите, разрешени за използване в лекарствените продукти (1) и/или Директива 94/36/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 30 юни 1994 г. относно цветовете за използване в хранителни продукти (2).


С цел представяне на „количествения състав“ на активното/ите вещество/а на готовите лекарствени продукти е необходимо, в зависимост от фармацевтичната форма, за всяко активно вещество да се посочат: масата или броят единици биологична активност, или единици за доза, или за единица маса, или за единица обем.


Активнотите вещества, представени под формата на съединения или производни, се обозначава/т количествено чрез общата му/им маса и ако е необходимо или важно – чрез масата активно вещество или вещества на молекулата.


За лекарствените продукти, съдържащи активно вещество, което е предмет на заявление за разрешение за търговия на територията на която и да е от държавите-членки за първи път, количествената справка за активното вещество, което представлява сол или хидрат, е изразена систематизирано чрез масата на активното вещество или вещества на молекулата. Всички лекарствени продукти, получили впоследствие разрешение в държавите- членки, разполагат със справка, в която количественият състав за едно и също активно вещество е отразен по един и същи начин.


Единиците за биологична активност се използват за вещества, които не могат да се дефинират молекулярно. Когато дадена международна единица за биологична активност е определена от Международната здравна организация, се използва именно тази единица. Когато дадена международна единица за биологична активност не е определена, единиците за биологична активност се изразяват по такъв начин, че да представят недвусмислена информация относно активността на веществата посредством използване, където е приложимо, на единиците от Европейската фармакопея.


3.2.2.2. Фа рмац евтичн а р аз работка


Тази глава се посвещава на информацията относно развойните изследвания, които се провеждат с цел да се установи, че формата на дозировката, формулата, производственият процес, системата за запушване на съдовете, микробиологичните свойства и указанията за приложение са подходящи за плани- раното приложение, указано в документацията на заявлението за разрешение за търговия.


Изследванията, описани в настоящата глава, се различават от обичайните контролни изпитвания, които се провеждат съгласно спецификациите. Определят се и се описват най-важните параметри на формулата и характерните свойства на процеса, които е възможно да повлияят на серийната възпроизводимост, действието на лекарствения продукт и качеството на лекарствения продукт. Към допълнителните подкрепящи данни, когато това е подходящо, се дават препратки към съответните глави от модул 4 (Доклади от неклиничните изследвания) и модул 5 (Доклади от клиничните изследвания) от документацията на заявлението за разрешение за търговия.


а) Документира се съвместимостта на активното вещество с инертните пълнители, както и ключовите физикохимични характеристики на активното вещество, които могат да повлияят на действието на готовия лекарствен продукт или на съвместимостта на различните активни вещества в случаите на комбинираните продукти.


(1) ОВ L 11, 14.1.1978 г., стр. 18.

(2) ОВ L 237, 10.9.1994 г., стр. 13.


>M2



б) Документират се ексципиентите и по-точно по отношение на съответните им функции и концентрация.


в) Представя се описание на разработването на готовия продукт, като се взема предвид предложеният начин на приемане и приложение.


г) Дава се потвърждение за всякакви излишъци във формулата/-

ите.


д) Що се отнася до физикохимичните и биологичните свойства, разглежда се и се документира всеки параметър, който има отношение към действието на готовия продукт.


е) Разглежда се изборът на производствен процес и усъвършен- стването му, както и разликите между различните производ- ствени процеси, които се използват за производството на базисните клинични серии, както и процесът, който се използва за производството на готовия лекарствен продукт.


ж) Документират се годността на съдовете и начинът им на запушване за целите на съхранението, транспортирането и използването на готовия лекарствен продукт. Може да се наложи да се разгледа възможното взаимодействие между лекарствения продукт и съда за съхранението му.


з) Микробиологичните свойства на дозиращата форма по отношение на нестерилните и стерилните продукти следва да отговарят на предписанията на Европейската фармакопея и се документират в съответствие с нея.


и) С цел да се представи подходяща подкрепяща информация за етикетирането, се документира съвместимостта на готовия лекарствен продукт с разредителя или дозиращото/ите устройство/а.


3.2.2.3. Процес на производство на готовия лекарствен продукт


a) Описанието на метода на производство, придружаващо заявлението за разрешение за търговия съгласно член 8, параграф 3, буква г), се изготвя по такъв начин, че да се даде подходящ кратък преглед на естеството на използваните операции.


За тази цел се включва най-малко следното:


— посочват се различните етапи от производството, вклю- чително контрола на процеса и съответните критерии за приемане, така че да може да се направи оценка дали използваният за производството на фармацевтичната форма процес би могъл да доведе до противоположна промяна в съставките на продукта,


— в случаите, когато производството е с непрекъснат цикъл, се представят всички подробности, отнасящи се до пред- пазните мерки, които се използват за обезпечаване на хомо- генността на готовия лекарствен продукт,


— експерименталните изследвания, които гарантират произ- водствения процес, когато се използва нестандартен метод на производство или когато са от критично значение за продукта,


— по отношение на стерилните лекарствени продукти — данни относно процеса на стерилизация и/или асептичните процедури,


— подробна партидна формула.


Посочват се името, адресът и отговорността на всеки произ- водител, включително подизпълнителите, както и всички производствени мощности, включени в производствения процес и изпитванията.


б) Включват се данни за контролните изпитвания на продукта, които могат да се проведат на междинен етап от производ- ствения процес с оглед обезпечаването на последователността на производствения процес.


>M2


Тези изпитвания са от основно значение за проверката на съответствието на лекарствения продукт с формулата, когато по изключение даден кандидат предложи аналитичен метод за изпитване на готовия лекарствен продукт, който не включва количествен анализ на всички активни вещества (или на всички ексципиенти, които подлежат на същите изисквания като активните вещества).


Същото се отнася за случаите, в които контролът по каче- ството на готовия лекарствен продукт зависи от контролните изпитвания на самия производствен процес и особено когато лекарственият продукт по същество е дефиниран чрез метода си на приготвяне.


в) Представят се описанието, документацията и резултатите от валидиращите изследвания на най-важните етапи или най- важните количествени анализи, използвани в производствения процес.


3.2.2.4. Кон т рол в ърху е к с ц и пие нтите


а) Изброяват се всички материали, необходими за производството на ексципиенти, като се посочва мястото на всеки един в производствения процес. Представя се информация относно качеството и контрола на тези материали. Представя се информация, която да показва, че материалите отговарят на нормите, приети по отношение на тяхното приложение.


Оцветителите при всички случаи отговарят на изискванията на Директиви 78/25/ЕИО и/или 94/36/ЕО. Освен това оцвети- телите отговарят на изискванията на Директива 95/45/ЕО на Съвета, както е изменена.


б) За всеки ексципиент се представят подробни спецификации. Процедурите за анализ на данните се описват и се утвърждават надлежно.


в) Специално внимание се отделя на ексципиентите с хуманенен или животински произход.


По отношение на специалните мерки за предотвратяване пренасянето на спонгиформни енцефалопатии с животински произход заявителят представя аргументация също и за ексци- пиентите, от която да следва, че лекарственият продукт е произведен в съответствие с Ръководството относно миними- зиране на риска от пренасяне на спонгиформната енцефа- лопатия по животните чрез лекарствени продукти и нейните актуализирани версии, публикувани от Комисията в Официален вестник на Европейския съюз.


Аргументация в полза на съответствието с горепосоченото указание може да се постигне или чрез представяне на сертификат за годност съгласно съответната монография относно пренасянето на спонгиформни енцефалопатии от Европейската фармакопея (за предпочитане), или чрез пред- ставяне на научни данни в потвърждение на такова съот- ветствие.


г) Нововъведени ексципиенти


Относно ексципиента/ите, който/които се използва/т за първи път по отношение на даден лекарствен продукт или се отличава/т с нов начин на приложение, се описват в пълни подробности производството, характеристиката и контролът с препратки към данните за безвредността – както клинични, така и неклинични, като се спазва гореспоменатият формат по отношение на активното вещество.


Представя се документ, който съдържа подробни химични, фармацевтични и биологични сведения. Тези сведения се пред- ставят в същия ред, в който е представена и главата, посветена на активното/ите вещество/а в модул 3.


Информацията относно нововъведените ексципиенти може да се представи като самостоятелен документ, изготвен във формата, описан в предходните параграфи. Когато заявителят и производителят на ексципиенти не съвпадат, въпросният отделен документ следва да бъде предоставен за ползване на >M2 заявителя, който да може да го представи на компетентните власти.


В модул 4 от документацията се представя допълнителна информация по изследванията на токсичността.


В модул 5 се представят клиничните изследвания.


3.2.2.5. Кон т рол в ърху готови я л екарствен п родукт


За контрола върху готовия лекарствен продукт се представя серия от готовия лекарствен продукт, която включва всички единици от дадена фармацевтична форма, които са изработени от едно и също изходно количество материал и са преминали през едни и същи серии производство и/или процедури по стерилизиране, или в случаите с непрекъснатия производствен цикъл – всички единици са произведени в един и същи отрязък от време.


Освен ако няма подходящо основание за друго, максимално допу- стимото отклонение в съдържанието на активното вещество на готовия лекарствен продукт не превишава ± 5 % в момента на излизане от цеха за производство.


Представя се подробна информация по спецификациите, аргу- ментация относно избора (пускане и трайност в неотворен вид), методите за анализ и тяхното потвърждение.


3.2.2.6. Референтни стандарти или материали


Референтните препарати и нормите, които се използват за изпитване на готовия лекарствен продукт, се определят и описват подробно, ако не са предварително представени в раздела, отнасящ се до активното вещество.


3.2.2.7. Система съдове и зат в аряне н а с ъдовете за с ъхран я ва не на гот о вия л ек ар стве н п род укт


Представя се описание на системата съдове и затваряне на съдовете за съхраняване на готовия лекарствен продукт, вклю- чително идентичността на всеки материал за изработване на непо- средствената опаковка. Спецификациите включват описание и идентификация. Там където е подходящо, се включват методи, невключени във фармакопеята (с потвърждение).


Относно нефункционалните външни опаковъчни материали се представя само кратко описание. Относно функционалните външни опаковъчни материали се представя и допълнително описание.


3.2.2.8. Усто йч ивост н а г о т овия лек а р с т в ен про дукт


а) Обобщават се видовете проведени изследвания, използваните протоколи и резултатите от изследванията;


б) В подходящ формат се представят подробните резултати от изследванията по устойчивостта, включително сведения относно процедурите за анализ на данните, използвани при генерирането на данни и потвърждаването на тези процедури; относно ваксините – когато е необходимо, се представят сведения за кумулативната устойчивост;


в) Представя се протокол за устойчивостта след разрешението и ангажименти по отношение на устойчивостта.


4. МОДУЛ 4: НЕКЛИНИЧНИ ДОКЛАДИ


4.1. Формат и представяне


Общото съдържание на модул 4 е, както следва:


— Съдържание


— Доклади от изследванията


— Фармакология


— Първична фармакодинамика


— Вторична фармакодинамика


— Фармакология на безвредността

>M2

— Фармакодинамични взаимодействия


— Фармакокинетика


— Аналитични методи и потвърждаващи доклади


— Абсорбция


— Разпространение


— Обмяна на веществата


— Отделяне


— Фармакокинетични взаимодействия (неклинични)


— Други фармакокинетични изследвания


— Токсикология


— Токсичност на единична доза


— Токсичност на повторна доза


— Генотоксичност


— Ин витро


— Ин виво (включително допълнителните токсикокинетични оценки)


— Канцерогенност


— Дългосрочни изследвания


— Краткосрочни и средносрочни изследвания


— Други изследвания


— Репродуктивна токсичност и токсичност на развитието


— Плодовитост и ранно ембрионално развитие


— Развитие на зародиша и плода


— Пренатално и постнатално развитие


— Изследвания, при които на плода (млади животни) е дадена доза и/или е направена по-нататъшна оценка


— Местна поносимост


— Други изследвания на токсичността


— Антигени


— Имунна токсичност


— Механистични изследвания


— Зависимост


— Метаболити


— Примеси


— Други


— Библиография


4.2. Съдържание: основни принципи и изисквания


Специално внимание се отделя на следните избрани елементи:


(1) Фармакологичните и токсикологичните изпитвания трябва да покажат:


а) потенциалната токсичност на продукта и всякакви опасни и нежелателни токсични въздействия, които могат да възникнат в предложените условия на приложение при хора; тези въздействия следва да бъдат оценени по отношение на съответните патологични прояви;


б) фармакологичните свойства на продукта в тяхната количе- ствена и качествена връзка с предложеното приложение при хората. Всички резултати трябва да са надеждни и да са с >M2 всеобщо приложение. Когато е подходящо, се използват математически и статистически способи за проектиране на експериментални методи и за оценка на резултатите.


Освен това на клиничните специалисти е необходимо да се предоставят сведения за терапевтичния и токсикологичния потенциал на продукта.


(2) За биологичните лекарствени продукти, например имуноло- гичните лекарствени продукти и лекарствените продукти, производни от човешката кръв и кръвна плазма, изискванията на настоящия модул може да трябва да бъдат приспособени за отделните продукти; следователно заявителят представя аргу- ментация на програмата за изпитванията, която ще се провежда.


При установяването на програмата за изпитванията следва да се вземе предвид следното:


всички изпитвания, при които се изисква многократно прилагане на лекарствения продукт, се проектират с оглед на възможното индуциране на антитела и възможното взаимо- действие с тях;


изследване на репродуктивната функция, на ембрионалната токсичност/ токсичността при плода, на мутагенния потенциал и на канцерогенния потенциал. Когато се появят съмнения относно съставките извън активното/ите вещество/а, изследването може да се замени с утвърждаване на тяхното премахване.


(3) Токсикологията и фармакокинетиката на ексципиентите, използвани за първи път в областта на фармацевтиката, се подлагат на проучвания.


(4) Когато съществува вероятност от значително разграждане по време на престой на склад на лекарствения продукт, се взема под внимание и токсикологията на продуктите от разграж- дането.


4.2.1. Фармакология


Фармакологичното изследване следва две различни линии на подход:


— първо, действията, имащи отношение към предложеното тера- певтично приложение, се подлагат на адекватно проучване и се описват. Когато е възможно, се прилага признат и утвърден количествен анализ както ин виво, така и ин витро. Новите експериментални методи се описват толкова подробно, че да се даде възможност за тяхното многократно повторение. Резул- татите се представят количествено, като се използват например криви на ефекта при различните дози, времеви криви и т.н. Когато е възможно, се правят сравнения с данните, свързани с дадено вещество или вещества с подобно терапевтично действие.


— Второ, заявителят проучва потенциалните нежелателни фарма- кодинамични ефекти върху физиологичните функции. Тези проучвания се провеждат с предварително разкриване на тера- певтичната гама. Експерименталните методи се описват подробно, освен ако не представляват отработени стандартни процедури, така че да се даде възможност за тяхното много- кратно повторение, като изследователят се задължава да установи тяхната валидност. Изследва се всяко съмнение за изменение на реакции, възникнали в резултат от многократното прилагане на веществото.


Относно фармакодинамичното взаимодействие на лекарствения продукт се провеждат изпитвания на комбинации на активни вещества, които се налагат или във връзка с предпоставки от фармакологичен характер, или във връзка с показания за терапев- тичното действие на тези вещества. В първия случай фармакоди- намичното изследване показва взаимодействията, които биха могли да придадат на комбинация значение за терапевтичното приложение. Във втория случай, когато за комбинацията се търси научна аргументация за терапевтично експериментиране, с >M2 изследването се определя дали очакваните от комбинацията ефекти могат да се демонстрират върху животни, както и дали е възможно поне да се изследва значението на всякакви съпътстващи ефекти.


4.2.2. Фармакокинетика


Фармакокинетиката означава изучаване съдбата на активното вещество, на неговите метаболити в организма, и покрива изуча- ването на абсорбцията, разпределението, обмяната на веществата (биотрансформацията им) и отделянето на тези вещества.


Изучаването на тези различни фази може да се провежда главно посредством физични, химични и евентуално биологични методи, както и посредством наблюдение на действителната фармакоди- намична дейност на самото вещество.


Информацията относно разпределението и елиминирането е необходима във всички случаи, когато такива данни се оказват незаменими за определянето на дозировката при хора, както и по отношение на химико-терапевтичните вещества (антибиотици и т.н.) и веществата, чието приложение зависи от техните нефарма- кодинамични въздействия (например многобройни диагностични агенти и др.).


Изследвания ин витро също могат да се провеждат, като се извлича полза от предимството при използването на човешки материал за сравнение с животински материал (например свърз- ването на белтъчините, обмяната на веществата, взаимодействието между различните лекарства).


Необходимо е фармакокинетично проучване на всички фармако- логично активни вещества. При новите комбинации между известни вещества, които са били изследвани в съответствие с предписанията на настоящата директива, може да не се изискват фармакокинетични изследвания, ако изпитванията на токсичността и терапевтичните експерименти оправдават тяхното пропускане.


Фармакокинетичната програма се разработва така, че да позволява сравнение и екстраполиране между човешкия и животинския материал.


4.2.3. Токсикология


a) Токсичност при единична доза


Изпитването на токсичността на единична доза означава количествено и качествено проучване на токсичните реакции, които е възможно да възникнат вследствие на единично приложение на активното/ите вещество/а, съдържащо/и се в лекарствения продукт, в пропорциите и физикохимичното състояние, в което то/те се съдържа/т в действителния продукт.


Изпитванията на токсичността на единична доза задължително се провеждат съгласно съответните ръководства, публикувани от агенцията.


б) Токсичност на многократна доза


Изпитванията на токсичността на многократна доза имат за цел да разкрият всички физиологични и/или анатомо-патологични изменения, които възникват при многократното приложение на активното вещество или комбинацията от активни вещества при изследване, както и да се определи взаимовръзката между тези изменения и дозирането.


Като цяло е желателно да се изпълнят две изпитвания – едното краткосрочно, с продължителност до четири седмици, а другото – дългосрочно. Продължителността на последното зависи от условията на клиничното приложение. Целта му е да покаже възможните странични ефекти, на които следва да се обърне внимание по време на клиничните изследвания. Продължителността се определя в съответните ръководства, публикувани от агенцията.


в) Генетична токсичност


Целта на изследването на мутагенния и кластогенния потенциал е да се разкрият възможните изменения вследствие на въздей- ствието на дадено вещество върху генетичния материал на хора >M2 или клетки. Мутагенните вещества могат да представляват опасност за здравето, при положение че излагането на мутаген носи в себе си риска от индуциране на бактериална мутация с възможни наследствени нарушения, както и риска от соматични мутации, включително такива, които водят до рак. Тези изследвания са задължителни за всички нови вещества.


г) Канцерогенност


Обикновено се изисква провеждането на изпитвания за разкриване на канцерогенни ефекти:


1. Тези изследвания се провеждат по отношение на всеки лекарствен продукт, за който се очаква, че ще се прилага клинично за по-продължителен период от време от живота на пациента, независимо дали приложението ще е непре- къснато или многократно и с периодично естество.


2. Тези изследвания са препоръчителни за някои лекарствени продукти, в случай че възникне съмнение относно възможния им канцерогенен потенциал, например от продукт от същата категория или подобна структура, или от свидетелство от изследвания на токсичността при много- кратно приложение.


3. Не е необходимо де се провеждат изследвания с несъмнено генно-токсични съставки, след като се предполага, че същите представляват канцерогени, които се предават от вид на вид и представляват опасност за човека. Ако се планира такъв лекарствен продукт да се прилага хронично върху хора, е възможно да се окаже необходимо провеждането на хронично изследване с цел на ранен стадий да се разкрие възможен ефект на образуване на тумори.


д) Репродуктивна токсичност и токсичност на развитието


Посредством подходящи изпитвания се провежда изследване на възможното разстройство на мъжката или женската репро- дуктивна функция, както и на вредните въздействия върху потомството.


Тези изпитвания включват изследвания относно въздействието върху мъжката или женската репродуктивна функция, изследвания върху токсичните и тератогенните ефекти на всички стадии на развитие от зачатието до половата зрялост, като се включват и латентните ефекти, когато лекарственият продукт във фаза проучване е приложен на женски индивид по време на бременност.


В случай на пропускане на тези изследвания се представя подходяща аргументация.


В зависимост от посоченото приложение на лекарствения продукт е възможно да се изискват и допълнителни изследвания по отношение на развитието на плода по време на приложението на лекарствения продукт.


Обикновено се провеждат изследвания върху токсичността при зародиша и плода на два вида бозайници, единият от които следва да не е гризач. Провеждат се перинатални и постнатални изследвания върху поне един вид бозайник. Ако за метаболизма на лекарствения продукт при даден биологичен вид е известно, че е подобен на метаболизма при човека, желателно е този вид също да бъде включен. Желателно е също и единият от видовете да е същият, като при провеждането на изследванията на токсичността при многократно прилагане на дозата.


Състоянието на научните познания към момента, когато се представят изследванията, също се взема под внимание, когато се определя проектът за изследванията.


е) Местна поносимост


Целта на изследванията на местната поносимост е да установи с положителност дали лекарствените продукти (включително активнотите вещества и ексципиентите) се понасят от местата в организма, в които те могат да встъпят в контакт с лекарствения продукт след неговото клинично прилагане. Стра- тегията на изпитванията е такава, че всички механични ефекти от приложението на лекарствения продукт, както и чисто физикохимичното му действие, могат да се отличават от токсикологичните и фармакодинамичните.


Изпитването на местната поносимост към даден препарат се извършва, след като се премине през предварителна подготовка за приложение спрямо хора, като при лечението на контролната/ите група/и се използва носител и/или ексци- пиенти. Когато е необходимо, се включват вещества за поло- жителен контрол/референтни вещества.


Разработването на изпитвания на местната поносимост (избор на биологични видове, продължителност, честота и път на прилагане, дозировка) зависи от начина, по който ще бъде изследван проблемът и от предложените условия за прилагане в клиничната практика. Там, където е подходящо, се изпълнява реверсивност на локалните нарушения.


Изследванията върху животни могат да се заменят с утвърдени изпитвания ин витро, при положение че резултатите от изпи- тванията са със сравнимо качество и полза за целите на оценката на безвредността.


Относно химикалите, които се прилагат кожно (например дермално, анално, вагинално), се дава оценка на потенциала на осезанието в поне една от изпитните системи, които са на разположение в момента (количествен анализ при морското свинче или количествен анализ на локалните лимфни възли).


5. МОДУЛ 5: ДОКЛАДИ ОТ КЛИНИЧНИТЕ ИЗСЛЕДВАНИЯ


5.1. Формат и представяне


Общото съдържание на модул 5 е, както следва:


— Съдържание за докладите от клиничните изследвания


— Таблично изброяване на всички клинични изследвания


— Доклади от клиничните изследвания


— Доклади от биофармацевтичните изследвания


— Доклади от изследванията на биофармацевтичните запаси


— Сравнителни доклади от изследванията на биофармацевтичните запаси и биоеквивалентността


— Доклад по изследването на корелацията ин витро–ин виво


— Доклади по биоаналитичните и аналитичните методи


— Доклади, отнасящи се до фармакокинетиката с използване на човешки биоматериали


— Доклади от изследванията на свързването на плазмените белтъчини


— Доклади от изследванията на хепатитния метаболизъм и взаимодействие


— Доклади от изследванията с използване на други видове човешки биоматериали


— Доклади от човешките фармакокинетични изследвания


— Доклади от изследванията на фармакокинетиката на здрави субекти и първоначалната поносимост


— Доклади от изследванията на фармакокинетиката на пациенти и първоначалната поносимост


— Доклади от изследванията на фармакокинетичния вътрешен фактор


— Доклади от изследванията на фармакокинетичния външен фактор


— Доклади от изследванията на фармакокинетиката на населението


— Доклади от човешките фармакодинамични изследвания


— Доклади от изследванията на фармакодинамиката и фармакокинетиката) фармакодинамиката на здрави субекти


— Доклади от изследванията на фармакодинамиката и фармакокинетиката) фармакодинамиката на пациенти


— Доклади от изследвания на ефикасността и безвредността


— Доклади от контролирани клинични изследвания, отнасящи се до съответното показание


— Доклади от неконтролирани клинични изследвания


— Доклади от анализи на данни от повече от едно изследване, включително всички формални интегрирани анализи, метаанализи и сравнителни анализи


— Други доклади от изследвания


— Доклади от опита, придобит след пускане на лекарствения продукт в продажба


— Библиография


5.2. Съдържание: основни принципи и изисквания


Следва да се обърне специално внимание на следните избрани елементи:


а) Клиничните подробности, представени съгласно член 8, параграф 3, i) и член 10, параграф 1, трябва да дават възможност за съставянето на достатъчно обосновано и научно валидно становище дали лекарственият продукт отговаря на критериите за предоставяне на разрешение за търговия. Вследствие на това съществено изискване е резул- татите от всички клинични изследвания да бъдат съобщени – били те благоприятни или неблагоприятни.


б) Клиничните изследвания трябва винаги да се предшестват от подходящи фармакологични и токсикологични изпитвания, които се провеждат върху животни съгласно изискванията в модул 4 от настоящото приложение. Изследователят трябва да се запознае със заключенията от фармакологичните и токси- кологичните изследвания, следователно заявителят трябва да му предостави най-малко брошура, в която да са включени всички важни сведения, станали известни преди началото на клиничното изпитване, включително химичните, фармацев- тичните и биологичните данни, токсикологичните, фармакоки- нетичните и фармакодинамичните данни при животните и резултатите от по-ранните клинични опити, снабдени с подходящи данни в подкрепа на естеството, мащаба и продъл- жителността на предложения опит; пълните фармакологични и токсикологични доклади се представят при поискване. Относно материалите с хуманен или животински произход се използват всички налични средства с цел обезпечаване предотвратяването на предаване на заразни агенти преди началото на опита.


в) Титулярите на разрешение за търговия следва да разполагат с основните документи за клинични опити (включително формуляри за доклади по случаите), различни от медицинските документации на субекта, които да се съхраняват от притежа- телите на данните:


— най-малко 15 години след извършването или прекратяването на опита;


— или най-малко две години след получаването на последното разрешение за търговия в Европейската общност и когато не съществуват подадени или планирани заявления за разрешение за търговия в рамките на Европейската общност;

>M2

— или най-малко две години след прекратяването на клиничната разработка по продукта от изследването.


Медицинските документации на субекта следва да се задържат съгласно приложимото законодателство и в съответствие с максималния период от време, разрешен от болничното заведение, институция или частно здравно заведение.


Документите обаче се съхраняват за по-дълъг период от време, ако това се изисква от приложимите регулационни разпоредби или от споразумение със спонсора.


Спонсорът или друг притежател на данните задържа всички останали документи, имащи отношение към опита, докато продуктът получи разрешение. Тази документация включва: протокола, включително обосновката, целите, статистическия проект и методологията на опита, заедно с условията, при които се провежда опитът, както и подробности от продукта на изследването, референтния лекарствен продукт и/или използваното плацебо; стандартните оперативни процедури; всички писмени становища от протокола, заедно с проце- дурите; брошурата на изследователя; доклад от всяко изследване на субект; окончателния доклад; сертификатите от проверки, ако има такива. Окончателният доклад се задържа от спонсора или от следващия притежател за срок от пет години след изтичането на срока на разрешението за лекарствения продукт.


Освен изпитванията, които се провеждат в рамките на Европейската общност, титулярът на разрешение за търговия пред- приема всякакви други действия с цел архивиране на докумен- тацията съгласно разпоредбите на Директива 2001/20/ЕО и в изпълнение на подробните ръководства.


Всички промени в собствеността върху данните се документират.


Всички данни и документи се представят при поискване от съответните органи.


г) Подробностите от всеки клиничен опит трябва да съдържат достатъчно данни, които да дават възможност за даване на обективна оценка:


— протокола, включително обосновката, целите и статисти- ческия проект и методологията на опита, заедно с условията, при които се изпълнява и подробности около използвания за изследване лекарствен продукт


— сертификати от одити, ако са на разположение


— списък на изследователите, като всеки изследовател фигурира с името си, адрес, ангажименти, квалификация, задължения в клиниката, държава, в която е проведено изследването, като информацията се събира за всеки пациент поотделно, включително формулярите за докладите по случаите за всеки субект на изследване


— заключителен доклад, подписан от изследователя, а в случаи на изследвания, провеждани в няколко изследова- телски центъра – от изследователите или от координатора (ръководителя) на изследванията.


д) Подробностите по клиничните изследвания, споменати по-горе, се предоставят на съответните компетентни власти. При сключ- ването на договора си с компетентните власти обаче изследо- вателят може да пропусне част от тази информация. Пълната информация се предоставя само при поискване.


В своите заключения по експерименталния материал изследо- вателят изразява мнение относно безвредността на продукта при нормални условия на приложение, поносимостта на продукта, ефикасността му, както и всякакви други полезни сведения, свързани с показанията и противопоказанията, дози- ровката и средната продължителност на лечението, както и всякакви специални мерки, които да се вземат по време на лечението и клиничните симптоми при предозиране. При докладване на резултатите от изследвания, провеждани в




>M2



няколко изследователски центъра, главният изследовател изразява в своите заключения становище относно безвред- ността и ефикасността на изследвания лекарствен продукт от името на всички изследователски центрове.


е) Клиничните наблюдения за всяко изследване се обобщават, като се включва следното:


1) броят и полът на лекуваните субекти;


2) подборът и възрастовото разпределение на изследваните групи пациенти и сравнителните изпитвания;


3) броят предварително изтеглени от изследванията пациенти и причините за тяхното изтегляне;


4) там, където са проведени изследвания при горните условия, се посочва дали:


— не са били подложени на никакво лечение


— са получили плацебо


— им е даван друг лекарствен продукт с известно действие


— им е приложено лечение, различно от терапията с използване на лекарствени продукти


5) честотата на наблюдаваните странични реакции;


6) подробности относно пациентите от контингента с повишен риск, например хора в напреднала възраст, деца, бременни жени, жени с менструация, или такива, чието физиологично или патологично състояние налага специална преценка;


7) параметри или критерии за оценка на ефикасността и резултати по тези параметри;


8) статистическа оценка на резултатите, когато това се налага от проекта за опитите и намесените променливи фактори.


ж) Освен това изследователят винаги посочва своите наблюдения върху:


1) всички признаци на привикване, зависимост или трудности при отвикването на пациенти от лекарствения продукт;


2) всички наблюдавани взаимодействия с други едновременно прилагани лекарствени продукти;


3) критериите, определящи изключването на дадени пациенти от опитите;


4) всички смъртни случаи, настъпили по време на опита или в периода след него.


з) Подробностите, засягащи нова комбинация от лекарствени вещества, трябва да са идентични на тези, които се изискват за новите лекарствени продукти, като същевременно се привеждат основания в полза на безвредността и ефикасността на комбинацията.


и) Пълното или частичното пропускане на данни трябва да се обясни. Ако по време на опитите се получат някакви неочаквани резултати, трябва да се проведат и подложат на анализ по-нататъшни предклинични токсикологични и фарма- кологични изследвания.


й) Ако лекарственият продукт е предназначен за дългосрочно прилагане, се посочват подробности относно всички разно- видности фармакологично действие, което се проявява след многократна употреба, както и установяване на дозировката при дългосрочна употреба.


5.2.1. Доклади от биофармацевтичните изследвания


Представят се докладите за биологичната годност, сравнителната биологична годност, докладите за биологичната еквивалентност, докладите от корелационните изследвания ин витро и ин виво, както и биоаналитичните и аналитичните методи.


>M2


Освен това там, където е необходимо, се прави оценка на биоло- гичната пригодност, с цел да се покаже биологичната еквива- лентност на лекарствените продукти, за които става дума в член 10, параграф 1, буква а).


5.2.2. Доклади по изследванията, свързани с фармакокинетиката с използване на човешки биологични материали


По смисъла на настоящото приложение, под „хуманни биологични материали“ се разбират всякакви белтъчини, клетки, тъкани и други сродни материали, извлечени от човешки източници, които материали се използват ин витро и ин виво за оценка на фарма- кокинетичните свойства на лекарствените вещества.


Във връзка с това се представят доклади от изследванията по свързване на белтъчините в плазмата, хепатитния метаболизъм, както и изследванията върху взаимодействията на активното/ите вещество/а и изследвания по отношение на други видове човешки материали.


5.2.3. Доклади от хуманните фармакокинетични изследвания


a) На изследване подлежат следните характеристики:


— абсорбция (коефициент и степен),


— разпределение,


— обмяна на веществата,


— отделяне.


Описват се клинично значимите белези, включително реалните последици на кинетичните данни по отношение на режима на дозировката, особено при пациентите от рисковите групи, както и разликите между човека и животинските видове, използвани в предклиничните изследвания.


Освен стандартните многократни фармакокинетични изследвания на образците, фармакокинетичните анализи на населението, основани върху случайно взети отделни проби по време на клиничните изследвания, също могат да предизвикат въпроси относно приноса на външните и вътрешните фактори към разнообразието на връзката доза—- фармакокинетични реакции. Представят се докладите по фарма- кокинетичните изследвания и изследванията на първоначалната поносимост при здрави индивиди и при пациенти, докладите по фармакокинетичните изследвания за оценка на ефектите на външните и вътрешните фактори, както и докладите от фарма- кокинетичните изследвания на населението.


б) Ако е прието лекарственият продукт да се прилага едно- временно с други лекарствени продукти, се посочват данни за проведените изпитвания на съвместното приложение, които да покажат възможно изменение на фармакологичното действие.


Фармакокинетичните взаимодействия между активното вещество и други лекарствени продукти или вещества също се подлагат на изследване.


5.2.4. Доклади от хуманните фармакодинамични изследвания


a) Фармакодинамичното действие се представя в корелация с ефикасността, като тук се включва следното:


— връзката доза—реакция и факторът време,


— аргументация на дозировката и условия за приложението,


— начин на действие, ако е възможно.


Описва се фармакодинамичното действие, несвързано с ефикасността.

Демонстрирането на фармакодинамичните ефекти върху хора само по себе си не е достатъчно за аргументиране на изводите по отношение на някой отделно взет потенциален терапевтичен ефект.


>M2


б) Ако е прието лекарственият продукт да се прилага едно- временно с други лекарствени продукти, се дават подробности относно проведените изпитвания на съвместното приложение, които да покажат възможно изменение на фармакологичното действие.


Фармакодинамичните взаимодействия между активното вещество и други лекарствени продукти или вещества също се подлагат на изследване.


5.2.5. Доклади от изследванията на ефикасността и безвредността


5.2.5.1. Доклади о т к онтролиранит е к линични и зсле два н ия , отнасящи се до представеното показание


Като цяло клиничните изследвания се извършват по възможност във вид на „контролирани клинични изследвания“, рандомизират се по съответния начин спрямо плацебото и спрямо утвърден лекарствен продукт с доказана терапевтична стойност; по отношение на какъвто и да било друг проект се дава аргументация. Лечението на контролните групи варира при отделните случаи, а също така зависи от решенията, които се вземат с оглед етиката и терапевтичната област; по такъв начин в някои случаи може се окаже по-подходящо да се сравни ефикасността на даден нов лекарствен продукт с тази на вече утвърден лекарствен продукт с доказана терапевтична стойност, отколкото да се сравнява с ефекта на плацебото.


(1) Доколкото това е възможно и особено при изследвания, при които не е възможно ефектът на продукта да се измери по обективен начин, се предприемат стъпки, които да предот- вратят отклоненията, особено посредством методите на рандо- мизирането и затъмняването.


(2) Протоколът от изследването трябва да съдържа подробно описание на статистическите методи, които се използват, броя пациенти и причините за избора (включват се изчисления относно мощността на изследването), нивото на важност, както и описание на статистическата единица. Документират се взетите за предотвратяването на отклонението мерки, особено методите на рандомизирането. Включването на голям брой субекти в даден опит не се разглежда като адекватно заме- стване на добре проведен и контролиран опит.


Данните относно безвредността се разглеждат, като се вземат предвид ръководствата, публикувани от Комисията, като се обръща специално внимание на фактите, появили се в резултат от промяната в дозировката, както и в резултат от появата на необходимост от употреба на съпътстващо лекарство, някои сериозни странични реакции, явления, от които произтича оттегляне, както и смъртни случаи. Идентифицират се всички пациенти или групи пациенти, принадлежащи към контингента с повишен риск, като следва да се обърне специално внимание на потенциално уязвимите пациенти, чийто брой може да е незна- чителен, например деца, бременни жени, възрастни хора с крехко здраве, хора с отбелязани аномалии при обмяната на веще- ствата или в отделителната система и т.н. Описват се последиците от оценката на безвредността по отношение на възможната употреба на лекарствения продукт.


5.2.5.2. До к л ад и о т и з с ле дв а н и я т а в ъ рх у д о к лад и те от не контролиран ите к л ини чни и з с ле два н и я н а ан али з и т е н а д ан ни те от пове че от едно и з с л едван е и друг и док лад и от к л инични и зслед в ания


Представят се такива доклади.


5.2.6. Доклади от опита, придобит след получаване на разрешение за търговия


Ако лекарственият продукт вече е получил разрешение в трети страни, при възможност се представя информация относно странични реакции спрямо съответния лекарствен продукт и лекарствените продукти, които съдържат същото активно/и вещество/а във връзка с дозировките.


>M2


5.2.7. Формуляри за доклади по отделни случаи и списъци с индивидуални пациенти


Когато в съответствие със съответните ръководства, публикувани от агенцията, се предават формулярите за докладите по случаите и списъците с отделни пациенти, те се подреждат и представят в същия ред, в който са предадени и съответно заведени докладите по клиничните изследвания.


ЧАСТ II


СПЕЦИФИЧНА ДОКУМЕНТАЦИЯ ЗА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА ТЪРГОВИЯ И ИЗИСКВАНИЯ КЪМ НЕЯ


Някои лекарствени продукти притежават специфични свойства, които са от такъв характер, че е необходимо да се променят всички изисквания относно документацията за разрешение за търговия, формулирани в част I от настоящото приложение. С оглед на такива специфични ситуации заяви- телите се придържат към подходяща и изменена форма на представяне на документацията.


1. ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ С УТВЪРДЕНО ЛЕЧЕБНО ПРИЛОЖЕНИЕ


За лекарствените продукти, чието/ито активно/и вещество/а има „утвърдено лечебно приложение“ по смисъла на член 10, параграф 1, буква а), ii), с призната ефикасност и приемливо равнище на безвредност, се прилагат следните специфични правила.


Заявителят представя модули 1, 2 и 3 така, както е описано в част I от настоящото приложение.


В модули 4 и 5 подробната научна библиография разглежда неклиничните и клиничните характеристики.


С цел да се демонстрира утвърдената употреба на лекарствения продукт, се прилагат следните специфични правила:


a) Факторите, които се вземат предвид с цел установяването на утвърдено лечебно приложение на съставки на лекарствени продукти са, както следва:


— времето, през което е използвано веществото,


— количествените аспекти на употребата на веществото,


— степента на научния интерес, предизвикан от употребата на веществото (отразен в научни издания), и


— еднозначността на научните оценки.


Следователно е възможно да са необходими различни периоди от време за установяването на утвърденото лечебно приложение на различните вещества. Във всеки случай обаче периодът от време, който се изисква за установяването на утвърденото лечебно приложение на дадена съставка на даден лекарствен продукт, не може да бъде по-малък от десет години от първата системна и документирана употреба на даден лекарствен продукт в рамките на Общността.


б) В документацията, представена от заявителя, следва да бъдат обхванати всички аспекти при оценяването на безвредността и/или ефикасността, както и да бъде включен или да има позо- ваване на преглед на литературата по въпроса, като се вземат предвид изследванията, проведени преди пускането в търговската мрежа и след това, както и всичко, публикувано в научните издания по отношение на опита под формата на епидемиологични изследвания и особено на сравнителни епидемиологични изследвания. Следва да се представи цялата документация, както благоприятната, така и неблагоприятната. Относно разпоредбите за „утвърдено лечебно приложение“ от особена важност е да се изясни, че „библиографската справка“, в която има препратки към други източници на доказателства (изследвания, проведени след пускане на даден лекарствен продукт на пазара, епидемиологични изследвания и т.н.), а не само данните, свързани с изпитванията и опитите, могат да служат като валидно доказателство за безвредността и ефикасността на даден продукт, ако в заявлението по задоволителен начин се обяснява и аргументира използването на тези източници на информация.


в) Специално внимание трябва да се обърне на всякакви липсващи сведения, като трябва да се представи аргументация защо може да се подкрепи приемливо ниво на безвредността и/или ефикасността въпреки липсата на някои изследвания.


г) В неклиничните и/или клиничните прегледи трябва да се обясни значението на всички представени данни, имащи отношение към даден продукт, който се различава от продукта, предвиден за пускане на пазара.


д) Опитът, придобит след пускане на пазара на други продукти, които съдържат същите съставки, е от особено значение, поради което заявителите следва да наблегнат особено върху този въпрос.


2. СХОДНИ ПО СЪЩЕСТВО ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ


а) Заявленията на базата на член 10, параграф 1, буква а), i) (сходни по същество лекарствени продукти) съдържат данните, описани в модули 1, 2 и 3 от част I на настоящото приложение, при условие че заявителят е получил съгласието на титуляра на първоначалното разрешение за търговия за препращане към съдържанието на неговите модули 4 и 5.


б) Заявленията на базата на член 10, параграф 1, буква а), iii) (сходни по същество лекарствени продукти) съдържат данните, описани в модули 1, 2 и 3 от част I на настоящото приложение заедно с данните, показващи биологичната годност и биоеквивалентността с оригиналния лекарствен продукт, при условие че последният не е биологичен лекарствен продукт (виж част II, 4 — Сходни лекарствени продукти).


За тези продукти неклиничните/клиничните обзори/обобщения се фокусират върху следните елементи:


— основанията да се твърди сходство по същество;


— обобщение на примесите в сериите на активното/ите вещество/а, както и на готовия продукт (и където е приложимо, на продуктите от разграждането, получаващи се по време на съхранението), предложени за използване в продукта, с който ще се търгува, заедно с оценка на тези примеси;


— оценка на изследванията на биоеквивалентността или обосновка изследванията да не се провеждат, като се вземат предвид ръководствата относно „Изследване на биологичната годност и биоеквивалентността“;


— актуализиран списък на публикуваната литература, свързана с веществото и настоящото приложение. Приема се анотация на статиите в списанията „peer review“ за тази цел;


— всяко твърдение в обобщението на характеристиките на продукта, което не е известно или за което не може да се направи заключение от свойствата на лекарствения продукт и/или неговата терапевтична група, следва да се разгледа в неклиничните/клиничните обзори/обобщения и да се докаже чрез публикуваната литература и/или допълнителни изследвания;


— ако е приложимо, при твърдение за сходство по същество заявителят следва да представи допълнителни данни, с цел да се докаже еквивалентността на безвредното и ефективно действие на различни соли, естери или производни на разрешено активно вещество.


3. ДОПЪЛНИТЕЛНИ ДАННИ, КОИТО СЕ ИЗИСКВАТ В СПЕЦИФИЧНИ СИТУАЦИИ


Когато активното вещество на сходен по същество лекарствен продукт съдържа същата терапевтична част като оригиналния разрешен продукт, свързана с различна сол/естер комплекс/- производно се представя доказателство, че няма промяна във


фармакокинетиката на частта, фармакодинамиката и/или токсич- ността, която би могла да промени профила на безвредност/- ефикасност. Ако случаят не е такъв, тази асоциация се смята за ново активно вещество.


Ако лекарственият продукт е предвиден за различна терапевтична употреба или се представя в различна фармацевтична форма, или се прилага по различен начин, или в различна концентрация, или с различна дозировка, се представят резултати от подходящи токси- кологични и фармакологични тестове и/или клинични изпитания.


4. СХОДНИ БИОЛОГИЧНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ


Възможно е разпоредбите на член 10, параграф 1, буква а), iii) да се окажат недостатъчни по отношение на биологичните лекар- ствени продукти. Ако сведенията, които се изискват при сходните по същество продукти (генерични продукти), не позволяват да се покаже сходното естество на два биологични лекарствени продукта, се представят допълнителни данни, особено по токсикологичния и клиничния профил.


Когато даден биологичен лекарствен продукт, както е определен в част I, параграф 3.2 от настоящото приложение, който се отнася до даден оригинален лекарствен продукт, за който е издадено разрешение за търговия в рамките на Общността, се представя за получаване на разрешение за търговия от независим кандидат след изтичането на периода за запазване на данните, се прилага следният подход.


— Подлежащата на представяне информация не се изчерпва с модули 1, 2 и 3 (фармацевтични, биологични и химични данни), подкрепени с данните за биоеквивалентността и биоло- гичната годност. Видът и количеството допълнителни данни (тоест токсикологичните и другите неклинични и подходящи клинични данни) се определят на базата на всеки отделен случай в съответствие със съответните научни предписания.


— Поради разнообразието на биологичните лекарствени продукти от компетентните власти се изискват определени изследвания, предвидени в модули 4 и 5, като се вземат предвид специ- фичните характеристики на всеки отделен лекарствен продукт.


Общите принципи, които трябва да се приложат, са насочени към публикуваното от агенцията ръководство, отчитащо характери- стиките на дадения лекарствен продукт. В случай че лекарствен продукт, за който първоначално е издадено разрешение за търговия, има повече от едно показание, следва да се даде оправдание на ефикасността и безвредността на лекарствения продукт, за който се твърди, че е сходен, или ако е необходимо, показанията, за чието наличие се претендира, се демонстрират поотделно.


5. ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ С УСТАНОВЕНИ КОМБИНАЦИИ Заявленията, основани на член 10, параграф 1, буква б), се отнасят единствено за лекарствени продукти, произведени от поне две активни вещества, за които не е получено предварително разрешение като за лекарствен продукт с установена комбинация.


В такива заявления се представя пълна документация (модули от 1 до 5) на лекарствен продукт с установена комбинация. Когато е приложимо, се представя информация относно производствените предприятия, външните агенти и оценка на безвредността.


6. ДОКУМЕНТАЦИЯ ЗА ЗАЯВЛЕНИЯ ПРИ ИЗКЛЮЧИТЕЛНИ ОБСТОЯТЕЛСТВА


Когато съгласно член 22 заявителят демонстрира, че не е в състояние да представи всеобхватни данни относно ефикасността и безвредността при нормални условия на употреба поради това, че:


— показанията, за които е предназначена употребата на въпросния продукт, са толкова рядко срещани, че заявителят по обясними причини не може да представи пълен доказа- телствен материал, или


— състоянието на научните познания към момента е такова, че не могат да се представят всеобхватни сведения, или


— би било против общоприетите принципи на лекарската етика да се събират такива сведения, разрешението за търговия може да се даде, при условие че се спазват някои специфични задължения.


Тези задължения могат да включват следното:


— заявителят изпълнява определена програма от изследвания в рамките на периода от време, определен от компетентния орган, като резултатите от тези изследвания формират основата за преоценка на съотношението полза—риск,


— въпросният лекарствен продукт може да се предоставя един- ствено по лекарско предписание, като в определени случаи може да се употребява само под стриктен лекарски контрол, евентуално в болнично заведение, а при радиофармацевтиците


– само под контрола на оправомощено лице,


— листовката с упътвания в опаковката, както и всяка медицинска информация, привличат вниманието на общопрактикуващия лекар към факта, че съществуващите данни за въпросния лекарствен продукт все още не съответстват на изискванията в определени специфични отношения.


7. КОМБИНИРАНИ ЗАЯВЛЕНИЯ ЗА РАЗРЕШЕНИЕ ЗА ТЪРГОВИЯ


Под комбинирани заявления за разрешения за търговия следва да се разбира документацията за заявления за разрешение за търговия, когато модули 4 и/или 5 се състоят от комбинация от доклади по ограничени неклинични и/или клинични изследвания, осъществени от заявителя, като са включени и библиографски справки. Всички останали модули отговарят на структурата, описана в част I от настоящото приложение. Компетентният орган приема предложения формат, представен от заявителя на базата на всеки случай поотделно.


ЧАСТ III


СПЕЦИАЛНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ


В настоящата част са изложени специалните изисквания по отношение на естеството на определени лекарствени продукти.


1. БИОЛОГИЧНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ


1.1. Лекарствени продукти на базата на кръвна плазма


По отношение на лекарствените продукти, извлечени от човешка кръв или кръвна плазма, и чрез дерогация от разпоредбите на модул 3, изискванията за документацията, посочени в „Информация, свързана с изходните материали и суровините“, „изходните материали, приготвени от човешка кръв/плазма“ могат да се заменят с основна документация за плазмата в съответствие с настоящата част.


a) Принципи


По смисъла на настоящото приложение:


— „основна документация за плазмата“ означава отделна доку- ментация, която е отделена от документацията за разрешение за търговия, в която се дава цялата необходима подробна информация относно характеристиките на цялата човешка кръвна плазма, използвана като изходен материал и/или като суровина за производството на субфракции/междинни фракции, съставки на инертните материали и активното/ите вещество/а, които представляват част от лекарствените продукти или меди- цинските устройства, разгледани в Директива 2000/70/ЕО на Европейския парламент и на Съвета от 16 ноември 2000 г. за изменение на Директива 93/42/ЕО на Съвета относно меди- цинските устройства, които включват устойчиви производни от човешка кръв или човешка кръвна плазма (1).

(1) ОВ L 313, 13.12.2000 г., стр. 22.


— Всеки център или предприятие, в което се осъществява разделяне на фракции/обработка на човешка кръвна плазма, подготвя и осъвременява пакет подробна информация относно ОДП.


— Основната документация за плазмата се представя от заявителя за разрешение за търговия или титуляра на разрешение за търговия на агенцията или на компетентния орган. Когато заявителят за разрешение за търговия или титулярът на разрешение за търговия не съвпада с титуляра на основната документация за плазмата, ОДП става достъпна за заявителя или титуляра на разрешение за търговия, за да се предаде на компетентните власти. Във всеки случай заявителят или титулярът на разрешение за търговия поема отговорността за лекарствения продукт.


— Компетентната власт, която оценява разрешението за търговия изчаква агенцията да издаде сертификат, преди да се произнесе по заявлението.


— Всяка документация за разрешение за търговия, в която се съдържа съставка—производна от кръвна плазма, се позовава на основната документация за плазма, съответстваща на плазмата, използвана за изходен материал/суровина.


б) С ъ дъ рж а н и е


В съответствие с разпоредбите на член 109, изменен с Директива 2002/98/ЕО, който се отнася до изискванията към донорите и изпитването на даренията, основната документация за плазмата съдържа информация за плазмата, използвана за изходен материал/суровина, и по-специално:


(1) Произход на плазмата


i) информация относно центровете и институтите, в които се осъществява набирането на кръвта/плазмата, включително инспекции и одобрения, както и епидемиологични данни за инфекции, преносими по кръвен път;


ii) информация относно центровете и институтите, в които се осъществява изпитването на дарената кръв и плазмените резервоари, включително състояние на инспекционната дейност и одобренията;


iii) критерии за избиране/изключване на донори на кръв/-кръвна плазма;


iv) система по места, която да позволява да се проследи пътя на всяка дарена кръв/плазма от центъра за даряване на кръв/плазма до крайните продукти и обратно.


(2) Качество и безвредност на плазмата


i) съответствие с Европейската фармакопея;


ii) изпитване на дарената кръв/плазма и резервоарите за агенти на инфекции, включително информация относно методите на изпитване, както и по отношение на резер- воарите с плазмата, данни за утвърждаването на прило- жените изпитвания;


iii) технически характеристики на пликовете за събиране на кръвта и плазмата, включително информация относно използваните противосъсирващи разтвори;


iv) условия за съхраняване и транспортиране на плазмата;


v) процедури за извършване на инвентаризация и/или карантинни условия;


vi) характеристика на плазмения резервоар.


(3) Съществуващата система между производителя на лекар- ствения продукт, произведен от кръвна плазма и/или инсти- туцията, която се занимава с кръвните фракции/обработка на кръвта, от една страна, и центровете и институтите за изпитване, от друга страна, която определя условията за тяхното взаимодействие и съгласуваните помежду им спецификации.


Освен това основната документация за плазмата включва списък на лекарствените продукти, за които е валидна основната документация за плазмата; дали на лекарствените продукти е издадено разрешение за търговия или те се намират в процес на издаване на такова разрешение за търговия, включително лекарствените продукти, посочени в член 2 от Директива 2001/20/ЕО на Европейския парламент и на Съвета, отнасяща се до прилагането на добрата клинична практика при провеждането на клинични опити върху лекар- ствените продукти за хуманна употреба.


в) Оце н я в ан е и сертифи циран е


— При лекарствените продукти, които все още не са получили разрешение, заявителят за разрешение за търговия представя пълна документация на компетентния орган, придружена от отделна основна документация за плазмата в случаите, когато все още не съществува такова.


— Основната документация за плазмата е предмет на научно и техническо оценяване, което се осъществява от агенцията. Ако оценката за основната документация за плазмата е поло- жителна, се издава сертификат съгласно законодателството на Общността, който се придружава от доклад по оценката. Изда- деният сертификат важи на територията на цялата Общност.


— Основната документация за плазмата се актуализира и подлежи на ежегодно подновяване.


— Измененията, които впоследствие се въвеждат по отношение на условията за основната документация за плазмата, трябва да следват процедурата по оценяването, установена в Регламент (ЕО) № 542/95 на Комисията от 10 март 1995 г. (1) относно проучването на измененията в разрешението за търговия, включени в обхвата на Регламент (ЕИО) № 2309/93 на Съвета от 22 юли 1993 г. за установяване на общностни процедури за предоставяне на разрешение и за надзор на лекар- ствените продукти за хуманна и ветеринарна употреба и относно създаване на Европейска агенция за оценка на лекар- ствените продукти (2). Условията за оценка на тези промени са установени в Регламент (ЕО) № 1085/2003 на Комисията.


— Като втора стъпка от разпоредбите на първо, второ, трето и четвърто тире компетентните власти, които ще издават или вече са издали разрешение за търговия, вземат предвид серти- фицирането, подновяването на сертификата или измененията в основната документация за плазмата на съответния лекарствен продукт.


— Чрез дерогация от разпоредбите на второ тире от настоящата точка (оценяване и сертифициране), когато дадена основна документация за плазмата съответства само на лекарствените продукти, произведени от кръв/кръвна плазма, чието разрешение за търговия е ограничено в рамките само на една от държавите-членки, националната компетентна власт на тази държава-членка извършва научно-техническо оценяване на съответната основна документация за плазмата.


1.2. Ваксини


Относно ваксините за хуманна употреба, чрез дерогация от разпо- редбите на модул 3 относно „Активните вещества“ и в случай, че са основани върху системата основна документация за плазмата на ваксинния антиген, се прилагат следните изисквания.


Документацията за разрешение за търговия на дадена ваксина, различна от ваксината за човешкия грип, задължително включва основната документация на ваксинния антиген, който представлява активното/ите вещество/а на тази ваксина.


(1) ОВ L 55, 11.3.1995 г., стр. 15.

(2) ОВ L 214, 24.8.1993 г., стр. 1.


a) Принципи


По смисъла на настоящото приложение:


— „Основна документация на ваксинния антиген“ означава отделна част от документацията на заявлението за разрешение за търговия за ваксина, която съдържа цялата необходима информация от биологично, фармацевтично и химично естество и се отнася до всяко от активните вещества, което представлява част от този лекарствен продукт. Отделната част може да бъде обща за една или повече моновалентни и/или комбинирани ваксини, представени от един и същи кандидат или титуляр на разрешение за търговия.


— Дадена ваксина може да съдържа един или повече отделни ваксинни антигени. Активните вещества са толкова на брой, колкото и ваксинните антигени, присъстващи в дадена ваксина.


— Комбинираната ваксина съдържа най-малко два различни ваксинни антигена, които служат за предотвратяване на едно или няколко инфекциозни заболявания.


— Моновалентната ваксина е ваксина, която съдържа един ваксинен антиген, който служи за предотвратяване само на едно инфекциозно заболяване.


б) Съдържание


Основната документация на ваксинния антиген съдържа следната извлечена от съответната част (Активно вещество) на модул 3 информация относно „Данни за качеството“ така, както е очертано в част I от настоящото приложение:


Активно вещество


1. Обща информация, включително съответствие със съответната/-ите монография/и от Европейската фармакопея.


2. Информация относно производството на активното вещество – тази позиция обхваща производствения процес, информация относно изходните материали и суровините, специални мерки по ТСЕ и оценка за безвредността на външните агенти, както и производствените съоръжения и оборудване.


3. Характеристика на активното вещество.


4. Контрол на качеството на активното вещество.


5. Референтни стандарти и материали.


6. Система съдове за съхранение и затваряне на съдовете с активното вещество.


7. Устойчивост на активното вещество.


в) Оценяване и сертифициране


— За нови ваксини, които съдържат нов ваксинен антиген, заявителят представя на компетентната власт пълната доку- ментация за разрешение за търговия, в която да са включени всички основни документации за ваксинните антигени, съответстващи на всеки ваксинен антиген, който представлява част от новата ваксина, там, където не съществува такава основна документация на ваксинния антиген за даден отделен ваксинен антиген. Научно-техническата оценка за всяка основна документация на ваксинния антиген се извършва от агенцията. Ако оценката е положителна, се издава сертификат за съответствие с европейското законодателство за всяка основна документация на ваксинния антиген, който се придружава от доклад по оценката. Сертификатът важи на територията на цялата Общност.


— Разпоредбите на първо тире се прилагат за всяка ваксина, която се състои от нова комбинация от ваксинни антигени, неза- висимо дали един или повече от тези ваксинни антигени са част от ваксини, които вече са получили разрешение в Общността.


— Измененията в съдържанието на дадена основна документация на ваксинния антиген за ваксина, получила разрешение в рамките на Общността, са предмет на научно-техническа оценка, която се осъществява от агенцията съгласно проце- дурата, установена в Регламент (ЕО) № 1085/2003 на Комисията. Ако оценката е положителна, агенцията издава сертификат за съответствие със законодателството на Общността за всяка основна документация на ваксинния антиген. Сертификатът се прилага на територията на цялата Общност.


— Чрез дерогация от разпоредбите на първо, второ и трето тире от настоящата буква (Оценяване и сертифициране), там, където дадена основна документация на ваксинния антиген на ваксина съответства само на ваксина, която е предмет на разрешение за търговия, което не е било/няма да бъде издадено в съот- ветствие с процедурите на Общността, и при положение че разрешената ваксина съдържа антигени, които не са преминали оценяване по процедурата на Общността, научно- техническата оценка на въпросната основна документация на ваксинния антиген и последващите изменения по нея се извършват от националния компетентна власт, който е издал разрешението за търговия.


— Като втора стъпка от разпоредбите на първо, второ, трето и четвърто тире компетентният орган, който е издал или ще издаде разрешение за търговия, взема предвид сертифици- рането, повторното сертифициране или изменението на основната документация на ваксинния антиген на въпросния/те лекарствен/и продукт/и.


2. Р АД ИОФА РМА ЦЕ ВТИ Ц И И П РЕ К У РСОР И


2.1. Радиофармацевтици


За целите на настоящата глава в заявленията въз основа на член 6, параграф 2 и член 9 се представя пълна документация, в която са включени следните специфични подробности:


Модул 3


a) В контекста на радиофармацевтичния кит, който следва да бъде обозначен с етикет като радиоактивен, след като бъде доставен от производителя, активното вещество е онази част от формулата, за която се смята, че носи или че свързва радио- нуклида. Описанието на метода на производство на радиофар- мацевтичните китове съдържа данни за производството на кита и данни за препоръчителната довършителна обработка за производството на радиоактивния лекарствен продукт. Необхо- димите спецификации на радионуклида се описват там, където е подходящо, в съответствие с общата монография или с конкретните монографии от Европейската фармакопея. Освен това се описва и структурата на радиоактивното съединение.


За радионуклидите се разглеждат включените ядрени реакции.


В генератора за активни вещества се считат както първичните радионуклиди, така и вторичните радионуклиди.


б) Представят се данни за естеството на радионуклидите, иден- тичността на изотопа, възможните примеси, носителя, употребата и специфичната активност.


в) Изходните материали включват материалите — цели на облъчването.


г) Представят се съображения относно химичната/радиоактивната чистота и нейната връзка с биологичното разпространение.


д) Описват се радионуклидната чистота и специфичната активност.


е) За генераторите се изискват данни от изпитването за първични и вторични радионуклиди. Относно елуатите на генераторите се представят изпитванията за първични и вторични радио- нуклиди и други съставни части на системата за генериране.


ж) Изискването да се изрази съдържанието на активното/ите вещество/а чрез масата на активните вещества важи само за радиофармацевтичните китове. По отношение на радионуклидите – радиоактивността се изразява в бекерели на дадена дата и при необходимост се дава времето според съответния часови пояс. Отбелязва се и видът радиация.


з) При китовете, в спецификациите на готовия продукт се включват и изпитванията върху действието на продуктите след въвеждането на радиоактивните изотопи. Включват се подходящите проверки на радиохимичната и радионуклидната чистота на радиоактивното белязано съединение. Всеки материал, който е важен за въвеждането на радиоактивните изотопи, се определя и се подлага на количествен анализ.


и) Представя се информация за устойчивостта на радиону- клидните генератори, радионуклидните китове и белязаните с радиоактивни изотопи продукти. Документира се устойчи- востта по време на употреба на радиофармацевтици във флакони за многократна употреба.


Модул 4


Оценява се, че токсичността може да се свърже с дозата радиация.

В диагнозата това е последица от използването на радиофарма- цевтици; при терапията това е търсено свойство. Следователно оценката на безвредността и ефикасността на радиофармацевтиците разглежда изискванията за лекарствените продукти и аспектите на радиационната дозиметрия. Излагането на даден орган или тъкан на радиация се документира. Изчислява се поетата по определен начин радиационна доза, като се използва конкретна международно призната система.


Модул 5


Когато е приложимо, се представят резултатите от клиничните изследвания, аргументацията за които иначе е представена в клиничните прегледи.


2.2. Радиофармацевтични прекурсори за целите на радиоактивното маркиране


В специфичния случай с радиофармацевтичния прекурсор, пред- назначен единствено за целите на маркирането с радиоактивни изотопи, първостепенната цел е да се представи информация, която да е насочена към възможните последици от недостатъчно ефикасното маркиране с радиоактивни изотопи или разпадане ин виво на белязаната с радиоактивни изотопи химична връзка, тоест въпроси, свързани с въздействието на свободния радионуклид върху пациента. Освен това е необходимо да се представи съответната информация във връзка с професионалните рискове, тоест въздействието на излагането на облъчване върху болничния персонал и върху околната среда.


По-специално там, където е приложимо, се представя следната информация:


Модул 3


Разпоредбите на модул 3 важат за регистрирането на радиофарма- цевтичните прекурсори, както е определено по-горе (букви от а) до и), когато е приложимо.


Модул 4


По отношение на токсичността на единичната доза и на много- кратно прилаганата доза се представят резултатите от проведените изследвания в съответствие с разпоредбите, отнасящи се до добрата лабораторна практика, предвидени в Директиви 87/18/ЕИО и 88/320/ЕИО на Съвета, освен ако не е оправдано по друг начин.


Изследванията върху мутагенността на радиоизотопите не се считат за полезни в този случай.


Представят се сведения относно химичната токсичност и отлагането на съответния „студен“ нуклид.


Модул 5


Клиничната информация, генерирана въз основа на клиничните изследвания с използване на самия прекурсор, не се счита за имаща отношение в конкретния случай на радиофармацевтичния прекурсор, който е предназначен единствено за целите на марки- рането с радиоизотопи.


Въпреки това се представя информация, от която да личи клиничната полза от радиофармацевтичния прекурсор тогава, когато същият е прикрепен към съответните молекули носители.


3. ХОМЕОПАТИЧНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ


В този раздел са изложени конкретните разпоредби, отнасящи се до прилагането на модули 3 и 4 по отношение на хомеопатичните лекарствени продукти, както са описани в член 1, параграф 5.


Модул 3


Разпоредбите на модул 3 се прилагат към представените документи в съответствие с член 15 в опростената процедура за регистрация на хомеопатични лекарствени продукти, посочена в член 14, параграф 1, както и към документите за издаване на разрешение на други хомеопатични лекарствени продукти, посочени в член 16, параграф 1, като се вземат предвид следните изменения.


a) Терминология


Латинското название на хомеопатичния продукт, описано в документацията за разрешение за търговия, трябва да съответства на латинското наименование в Европейската фармакопея или при липса на такова, в официалната фармакопея на държава-членка. Когато е подходящо, се представя и традиционното наименование, използвано в държавата-членка.


б) Контрол върху изходните материали


Подробностите и документите по изходните материали, тоест всички използвани материали, включително суровините и междинните материали до крайното разтваряне, които се включват в готовия лекарствен продукт, са снабдени с допъл- нителни данни относно хомеопатичния продукт, които да се приложат към материалите в заявлението.


Общите изисквания по отношение на качеството се прилагат към всички изходни материали и суровини, включително суро- вините и междинните материали до крайното разтваряне, които задължително се включват в готовия лекарствен продукт. Ако това е възможно, в случай на присъствие на токсични компоненти, се изисква техният количествен анализ, при условие че качеството не може да се проконтролира при крайното разреждане, когато те следва да се включат поради високата степен на разреждане. Всяка фаза на производствения процес от изходните материали до крайното разреждане до получаване на готовия лекарствен продукт се описва подробно.


В случай че в производствения процес съществува фаза разреждане, всички стъпки, включени във фазата разреждане, се извършват в съответствие с методите за производство на хомеопатични продукти, изложени в съответните монографии от Европейската фармакопея или в случай на липса на такива, в официалната фармакопея на държава-членка.


в) Контролни изпитвания на готовия лекарствен продукт


Към готовите хомеопатични лекарствени продукти се прилагат общите изисквания за качество, като заявителят представя надлежна аргументация, в случай на необходимост от отклонения от тези изисквания.


Провеждат се определяне и количествен анализ на всички съставки със значение от гледна точка на токсикологията. Ако могат да се представят аргументи, че за дадени съставки със значение от гледна точка на токсикологията не е възможно да се проведе определяне или количествен анализ, например поради степента на разреждане в готовия лекарствен продукт, качеството се демонстрира посредством пълно удостоверяване на производствения процес и процеса на разреждане.


г) Изпитвания за устойчивост


Трябва да се демонстрира устойчивостта на готовия лекарствен продукт. Данните за устойчивостта от запасите от хомео- патични продукти обикновено се пренасят върху разтворите/- праховете, получени от тях. Ако не може да се проведе опре- деляне или количествен анализ на активното вещество, например поради степента на разреждане в готовия лекарствен продукт, могат да се вземат под внимание данните за устойчи- востта от готовата фармацевтична форма.


Модул 4


Разпоредбите на модул 4 се прилагат при опростената регистрация на хомеопатичните лекарствени продукти, посочени в член 14, параграф 1, заедно със следните спецификации.


Следва да се представи обосновка за всякаква липсваща информация, например трябва да се представи обосновка защо може да се подкрепи демонстриране на приемливо равнище на безвредност, въпреки липсата на някои изследвания.


4. РАСТИТЕЛНИ ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ


Към заявленията за растителни лекарствени продукти се прилага пълна документация, в която се включват задължително следните конкретни подробности.


Модул 3


Разпоредбите, засягащи модул 3, включително съответствието с монография/и от Европейската фармакопея, с прилагат и към разрешението на растителните лекарствени продукти. Взема се под внимание състоянието на науката към момента, в който се подава заявлението.


Следва да се вземат под внимание следните специфични за растителните лекарствени продукти аспекти:


(1) Растителни вещества и растителни препарати


За целите на настоящото приложение термините „растителни вещества и растителни препарати“ следва да се считат за еквива- лентни на понятията „растителни лекарства и растителни лекар- ствени препарати“ съгласно формулировката в Европейската фармакопея.


По отношение на номенклатурата на растителното вещество се представят научното описание на дадено растение (род, вид, разно- видност и автор), както и хемотипа (когато е приложимо), частите на растенията, определението на растителния препарат, съотно- шението на растителното вещество към растителния препарат, другите наименования (синонимите, посочени в други фармакопеи), както и лабораторният шифър.


По отношение на номенклатурата на растителния препарат се представят научното описание на растението (род, вид, разно- видност и автор), както и хемотипът (когато е приложимо), частите на растенията, определението на растителния препарат, съотношението на растителното вещество към растителния препарат, разтворителя на екстракта, останалите наименования (синоними, упоменати в други фармакопеи) и лабораторния код.


За да се документира разделът за структурата на растителното/ите вещество/а и растителния/те препарат/и, там, където е приложимо, се представят физичната форма, описание на съставките с познато терапевтично действие или маркери (молекулярна формула, отно- сителна молекулярна маса, структурна формула, включително относителна и абсолютна стереохимия, молекулярната формула и относителната молекулярна маса), както и други съставки.


За да се документира разделът за производителя на растителното вещество, там, където е подходящо, се представят името, адресът и отговорността на всеки доставчик, включително подизпълни- телите, всеки производствен обект или производствено съоръжение, включен/о в производствения процес/събирането и изпитването на растителното вещество.


За да се документира разделът за производителя на растителния препарат, там където е подходящо, се представят името, адресът и отговорността на всеки доставчик, включително подизпълни- телите, всеки производствен обект или производствено съоръжение, включен/о в производствения процес и изпитването на растителния препарат.


Що се отнася до описанието на производствения процес и упра- влението на производствения процес по отношение на расти- телното вещество се представя информация, с която да се опише по подходящ начин производството на растенията и събирането на растенията, включително географския източник на лекарственото растение, както и условията за отглеждане, събиране, сушене и съхранение.


Що се отнася до описанието на производствения процес и упра- влението на производствения процес във връзка с растителния препарат се представя информация, с която да се опише по подходящ начин производството на растителния препарат, вклю- чително описание на обработката, разтворителите, реагентите, етапите на пречистването и стандартизацията.


Що се отнася до разработването на производствения процес, там, където е подходящо, се представя кратко обобщение, в което се описва разработването на растителното/те вещество/а и растителния/те препарат/и, като се вземе под внимание предло- женият начин на приложение и употреба. Там, където е приложимо, се дискутират резултатите, в които се сравнява фито- химичният състав на растителното/ите вещество/а и растителния/те препарат/и, използвани в подкрепящите библиографски данни и там, където е приложимо, растителното/ите вещество/а и растителния/те препарат/и, които влизат в съдържанието на расти- телния лекарствен продукт като активно/и вещество/а.


По отношение на изясняване на структурата и на останалите характеристики на растителното вещество се представят сведения относно ботаническата, макроскопската, микроскопската и фитохи- мичната характеристика, както и ако е необходимо, относно биологичната активност на билковото вещество.


По отношение на изясняване на структурата и на останалите характеристики на растителния препарат се представя информация относно фито- и физикохимичната характеристика и ако е необходимо, относно биологичната активност на растителния препарат.


Представят се спецификации за растителното/ите вещество/а и растителния/те препарат/и. за провеждането на анализите, растителното/ите вещество/а и растителния/те препарат/и там, където е приложимо.


По отношение на утвърждаването на процедурите за провеждането на анализите, когато е приложимо, се представя информация за процедурите за провеждането на анализите, включително експери- ментални данни относно процедурите за провеждането на анализите, използвани за изпитване на растителното/ите вещество/а и растителния/те препарат/и.


По отношение на серийните анализи, когато е приложимо, се представя описание на серийните анализи на растителното/ите вещество/а и растителния/те препарат/и, включително тези на веществата по фармакопеята.


Когато е приложимо, се представя аргументация за специфи- кациите на растителното/ите вещество/а и растителния/те препарат/и.


Представя се информация за референтните стандарти и материали, използвани при изпитванията на растителното/ите вещество/а и растителния/те препарат/и, там, където е приложимо.


Там, където растителното вещество и растителният препарат са предмет на монография, заявителят може да кандидатства за сертификат за годност, който се издава от Европейската дирекция по качество на лекарствата.



>M9



(2) Ра с тите лни л екарстве ни продукти


По отношение на разработването на формулата се представя кратко обобщение на растителния лекарствен продукт, като се вземе предвид предложеният начин на приложение и употреба. Когато е подходящо, се обсъждат резултатите, в които се сравняват фитохимичният състав на продуктите, използвани в подкрепа на библиографските данни, и растителният лекарствен продукт, за който се кандидатства.


5. Л Е К А РС Т ВЕ НИ П РО Д У К ТИ СИР АЦИ


— В случая с лекарствен продукт сирак по смисъла на Регламент (ЕО) № 141/2000 могат да се прилагат общите разпоредби от част II-6 (Извънредни обстоятелства). В такъв случай заявителят се аргументира в клиничното и неклиничното обобщение относно причините, поради които не е възможно да се представи пълна информация, и представя аргументация относно баланса риск—полза при въпросното лекарство сирак.


— Когато кандидат за разрешение за търговия за лекарство сирак се позове на разпоредбите на член 10, параграф 1, буква а), ii) и част II-1 от настоящото приложение (Лекарствени продукти с утвърдено лечебно приложение), системната документирана употреба на въпросното вещество може да се позове — чрез дерогация — на употребата на това вещество съгласно разпоредбите на член 5 от настоящата директива.


ЧАСТ IV


ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ ЗА МОДЕРНА ТЕРАПИЯ


1. ВЪВЕДЕНИЕ


При разрешенията за търговия за лекарствени продукти за модерна терапия, по смисъла на определението от член 2, параграф 1, буква а) от Регламент (ЕО) № 1394/2007, се следват изискванията относно формата (модули 1, 2, 3, 4 и 5), описани в част I на настоящото приложение.


Прилагат се техническите изисквания за модули 3, 4 и 5 за биоло- гичните лекарствени продукти, описани в част I на настоящото приложение. Специалните изисквания за лекарствените продукти за модерна терапия, описани в части 3, 4 и 5 на настоящата част, обясняват по какъв начин изискванията от част I се прилагат към лекарствените продукти за модерна терапия. В допълнение там, където това е целесъобразно, и с оглед на спецификата на лекар- ствените продукти за модерна терапия са определени и допъл- нителни изисквания.


Поради специфичното естество на лекарствените продукти за модерна терапия при определяне на степента, до която в заявлението за разрешение за търговия трябва да бъдат включени данни относно качеството, клинични и неклинични данни, може да се използва подход в зависимост от риска в съответствие с научните указания относно качеството, безопасността и ефикас- ността на лекарствените продукти, посочени в раздел 4 от „Въведение и общи принципи“.


Анализът на риска може да обхваща целия процес на разработка. Рисковите фактори, които могат да бъдат разглеждани, включват: произход на клетките (автоложни, алогенни, ксеногенни), способност на клетките да пролиферират и/или да се дифе- ренцират и да предизвикат имунна реакция, ниво на клетъчна манипулация, замърсяване на клетките с биоактивни молекули или структурни материали, естество на лекарствените продукти за генна терапия, степен на способност за репликация на вируси или микроорганизми, използвани in vivo, ниво на интеграция на секвенции от нуклеинови киселини или гени в генома, дългосрочна функционалност, риск от онкогенност и начин на приложение или употреба.


В анализа на риска под внимание могат да бъдат взети и други приложими налични неклинични и клинични данни или опит с други, свързани лекарствени продукти за модерна терапия.



Всяко едно отклонение от изискванията на настоящото приложение се обосновава научно в модул 2 от заявлението. Когато се прилага описаният по-горе анализ на риска, същият се включва и описва в модул 2. В такъв случай използваната методология, естеството на установените рискове и изводите от основания на риска подход спрямо програмата за разработване и оценка се обсъждат, като се описват всички отклонения от изискванията на настоящото приложение вследствие на анализа на риска.


2. ОПРЕДЕЛЕНИЯ


За целите на настоящото приложение освен определенията, съдържащи се в Регламент (ЕО) № 1394/2007, се прилагат и опре- деленията от части 2.1 и 2.2.


2.1. Лекарствен продукт за генна терапия


Лекарствен продукт за генна терапия означава биологичен лекарствен продукт, който има следните характеристики:


а) съдържа активно вещество, което съдържа или се състои от рекомбинантна нуклеинова киселина, използвана или прилагана на хора с цел регулиране, поправяне, заместване, добавяне или изтриване на генна секвенция;


б) неговият терапевтичен, профилактичен или диагностичен ефект се свързва пряко със секвенция на рекомбинантна нуклеинова киселина, която той съдържа, или с продукт на генетичната експресия на тази секвенция.


Лекарствените продукти за генна терапия не включват ваксините срещу инфекциозни заболявания.


2.2. Лекарствени продукти за терапия със соматични клетки


Лекарствен продукт за терапия със соматични клетки означава биологичен лекарствен продукт, който има следните характе- ристики:


а) съдържа или се състои от клетки или тъкани, които са били подложени на съществени манипулации, така че в тях са променени биологични характеристики, физиологични функции или структурни свойства, релевантни за предвиденото клинично приложение, или се състои от клетки или тъкани, които в реципиента и в донора не са предназначени да бъдат използвани за същата(ите) основна(и) функция(и);


б) представя се като притежаващ свойства за лечение, предотвра- тяване или диагностициране на заболяване или се използва или прилага на хора с такава цел чрез фармакологичното, имуноло- гичното или метаболитното действие на неговите клетки или тъкани.


За целите на буква а) манипулациите, изброени по-специално в приложение I към Регламент (ЕО) № 1394/2007, не се считат за съществени манипулации.


3. СПЕЦИАЛНИ ИЗИСКВАНИЯ ПО ОТНОШЕНИЕ НА МОДУЛ 3


3.1. Специални изисквания за всички лекарствени продукти за модерна терапия


Представя се описание на системата за проследимост, която титулярят на разрешението за търговия възнамерява да създаде и поддържа с цел да гарантира, че отделеният продукт и неговите изходни материали и суровини, в т.ч. всички вещества, които влизат в контакт с клетките или тъканите, които може да се съдържат в него, могат да бъдат проследени по време на осигуря- ването на материалите, производството, опаковането, съхра- нението, транспортирането и доставянето до лечебното заведение, институцията или частния медицински кабинет, в които се използва продуктът.


Системата за проследимост е комплементарна на изискванията, определени в Директива 2004/23/ЕО на Европейския парламент и на Съвета ( ОВ L 102, 7.4.2004 г., стр. 48.), и съвместима с тях, що се отнася до човешките клетки и тъкани, различни от кръвни клетки, и с онези, определени в Директива 2002/98/ЕО, що се отнася до човешките кръвни клетки.


3.2. Специални изисквания за лекарствените продукти за генна терапия


3.2.1. Въведение: краен продукт, активно вещество и изходни материали


3.2.1.1. Лекарствени продукти за генна терапия, съдържащи секвенция(и) на рекомбинантна нуклеинова киселина или генетично модифи- циран(и) микроорганизъм(изми) или вирус(и)


Крайният лекарствен продукт се състои от секвенция(и) на нуклеинова киселина или генетично модифициран(и) микроорга- низъм(изми) или вирус(и), формулирани в техния краен непо- средствен контейнер за предвиденото медицинско приложение. Крайният лекарствен продукт може да бъде комбиниран с меди- цинско изделие или с активно имплантируемо медицинско изделие.


Активното вещество се състои от секвенция(и) на рекомбинантна нуклеинова киселина или генетично модифициран(и) микроорга- низъм(изми) или вирус(и).


3.2.1.2. Лекарствени продукти за генна терапия, съдържащи генетично модифицирани клетки


Крайният лекарствен продукт се състои от генетично модифи- цирани клетки, формулирани в крайния непосредствен контейнер за предвиденото медицинско приложение. Крайният лекарствен продукт може да бъде комбиниран с медицинско изделие или активно имплантируемо медицинско изделие.


Активното вещество се състои от клетки, генетично модифицирани с помощта на един от продуктите, описани в раздел


3.2.1.1 по-горе.


3.2.1.3. При продукти, състоящи се от вируси или вирусни вектори, изходни материали са компонентите, от които е получен вирусният вектор, т.е. основната култура за вирусния вектор или плазмидите, използвани за трансфекция на пакетажните клетки, и основната клетъчна банка за линията на пакетажните клетки.


3.2.1.4. При продукти, състоящи се от плазмиди, невирусни вектори и генетично модифицирани организми, различни от вируси и вирусни вектори, изходни материали са компонентите, използвани за генериране на производителната клетка, т.е. плазмидът, бактерията гостоприемник и основната клетъчна банка от реком- бинантни бактериални клетки.


3.2.1.5. При генетично модифицирани клетки изходни материали са компонентите, използвани за получаване на генетично модифици- раните клетки, т.е. изходните материали за получаване на вектора, самият вектор и човешките или животинските клетки. Принципите на добрата производствена практика се прилагат надолу по веригата, считано от системата от банки, използвана за производ- ството на вектора.


3.2.2. Специални изисквания


Освен изискванията, определени в настоящото приложение, част I, точки 3.2.1 и 3.2.2, се прилагат и следните изисквания.


а) Представя се информация за всички изходни материали, използвани за производството на активното вещество, вклю- чително за продуктите, необходими за генетичното модифи- циране на човешки или животински клетки и, доколкото е приложимо, за последващото култивиране и съхраняване на генетично модифицираните клетки, като се взема предвид евен- туалното отсъствие на стъпки, свързани с пречистване.


б) При продуктите, съдържащи микроорганизъм или вирус, се представят данни за генетичната модификация, анализа на секвенцията, атенюирането на вирулентността, тропизма по отношение на конкретни видове тъкани и клетки, зависимостта на микроорганизма или вируса от клетъчния цикъл, патогенността и характеристиките на изходния щам.


в) Свързаните с процеса замърсявания и тези, свързани с продукта, се описват в съответните раздели на досието, като по-специално се описват способните на репликация вирусни замърсители, ако векторът е разработен като неспособен на репликация.


г) За плазмидите се прави количествено определение на различните плазмидни форми за целия срок на годност на продукта.


д) За генетично модифицираните клетки се изследват характери- стиките на клетките преди и след генетичната модификация, както преди и след евентуални процедури на замразяване/- съхранение.


За генетично модифицираните клетки в допълнение на специалните изисквания за лекарствените продукти за генна терапия се прилагат изискванията за лекарствени продукти за терапия със соматични клетки и за продуктите, получени чрез тъканно инженерство (вж. раздел 3.3).


3.3. Специални изисквания за лекарствените продукти за терапия със соматични клетки и за продуктите, получени чрез тъканно инженерство


3.3.1. Въведение: краен продукт, активно вещество и изходни материали


Крайният лекарствен продукт се състои от активното вещество, формулирано в неговия непосредствен контейнер за предвиденото медицинско приложение и в неговата окончателна комбинация за комбинираните лекарствени продукти за модерна терапия.


Активното вещество се състои от клетките и/или тъканите, получени чрез клетъчно или тъканно инженерство.


Допълнителните вещества (напр. скелети, матрици, изделия, биоматериали, биомолекули и/или други компоненти), които са комбинирани с манипулирани клетки, от които те представляват неделима част, се считат за изходен материал, дори и да не са от биологичен произход.


Материалите, използвани по време на производството на активното вещество (напр. хранителна среда, растежни фактори), които не са предназначени да формират част от активното вещество, се считат за суровини.


3.3.2. Специални изисквания


Освен изискванията, определени в настоящото приложение, част I, раздели 3.2.1 и 3.2.2, се прилагат и следните изисквания.


3.3.2.1. Изходни материали:


а) Представя се обобщена информация относно осъществените в съответствие с Директива 2004/23/ЕО даряване, осигуряване и изследване на използваните като изходни материали човешки тъкани и клетки. Ако като изходен материал се използват нездрави клетки или тъкани (напр. ракови тъкани), тяхната употреба се мотивира.


б) Ако се оформят пулове от популации от алогенни клетки, се описват стратегиите за оформяне на пулове и мерките за осигу- ряване на проследимост.


в) При валидирането на производствения процес, при характери- зирането на активното вещество и на крайния продукт, разра- ботването на анализи, определянето на спецификациите и на стабилността се обръща внимание на потенциалната вариа- билност, въведена чрез човешките или животинските тъкани и клетки.


г) При продукти на основата на ксеногенни клетки се представя информация за произхода на животните (като географски произход, отглеждане, възраст), специалните критерии за приемане, мерките за предотвратяване и следене на инфекциите в животните източници/донори, изследването на животните за инфекциозни агенти, в т.ч. вертикално предавани микроор- ганизми и вируси, и доказателства за това, че предвидените за животните помещения са подходящи.


д) При продукти на основата на клетки, получени от генетично модифицирани животни, се описват специфичните характе- ристики на клетките, свързани с генетичната модификация. Дава се подробно описание на метода на създаване на транс- генното животно и на неговата характеристика.


е) При генетичната модификация на клетките се прилагат техническите изисквания от раздел 3.2.


ж) Схемата на изследване на евентуалните допълнителни вещества (скелети, матрици, изделия, биоматериали, биомолекули или други компоненти), които са комбинирани с клетки, получени чрез клетъчно инженерство, и които представляват неделима част от тях, също се описва и мотивира.


з) При скелети, матрици, изделия, които попадат в определението за медицинско изделие или активно имплантируемо медицинско изделие, се представя информацията, изисквана съгласно раздел 3.4 за оценка на комбиниран лекарствен продукт за модерна терапия.


3.3.2.2. Производствен процес:


а) Производственият процес се валидира с цел гарантиране на повторимостта на партидите и на процеса, функционалната цялост на клетките по време на производството и транспорти- рането до момента на прилагане или използване, както и подходящия стадий на диференциация.


б) Ако клетките се отглеждат директно в/върху матрица, скелет или устройство, се представя информация относно валиди- рането на процеса на култивиране на клетките по отношение на клетъчния растеж, функцията и целостта на комбинацията.


3.3.2.3. Характеризиране и стратегия за контрол


а) Представя се релевантната информация за характеризиране на популацията от клетки или на сместа от клетки по отношение на тип, чистота (напр. случайно привнесени микробни агенти и клетъчни примеси), жизнеспособност, потенция, кариология, туморогенност и уместност за предвидената лекарствена употреба. Демонстрира се генетичната стабилност на клетките.


б) Представя се качествена и, където е възможно, количествена информация за свързаните с процеса замърсявания и за тези, свързани с продукта, както и за всеки материал, способен да въведе продукти на разграждането по време на производството. Степента на определяне на замърсяванията се мотивира.


в) Ако не е възможно да бъдат проведени някои проучвания по отношение на освобождаването с активното вещество или с крайния продукт, а такива са възможни само по отношение на основни междинни продукти и/или като изпитвания по време на производството, това се мотивира.


г) Когато биологично активни молекули (като растежни фактори, цитокини) присъстват като компоненти на продукта на основата на клетки, се характеризира тяхното въздействие и взаимо- действие с другите компоненти на активното вещество.


д) Когато 3–дименсионална структура е част от предвидената функция, стадият на диференциация, структурната и функцио- налната организация на клетките и, където е приложимо, гене- рираната извънклетъчна матрица се дават като част от характе- ристиката на съответните продукти на основата на клетки. Когато е необходимо, физикохимичната характеристика се допълва от неклинични изпитвания.


3.3.2.4. Помощни вещества


За помощните вещества, използвани в лекарствени продукти на основата на клетки или тъкани (напр. компоненти на транс- портната среда), се прилагат изискванията за новите помощни вещества, определени в част I на настоящото приложение, освен ако има данни относно взаимодействията между клетките или тъканите и помощните вещества.


3.3.2.5. Анализ на разработването


Описанието на програмата за разработка се спира върху избора на материали и процеси. Засяга се, по-специално, целостта на клетъчната популация в крайното формулиране.


3.3.2.6. Референтни материали


Документира се и се характеризира референтен стандарт, приложим и специализиран за активното вещество и/или крайния продукт.


3.4. Специални изисквания за лекарствени продукти за модерна терапия, съдържащи изделия


3.4.1. Лекарствени продукти за модерна терапия, съдържащи меди- цински изделия в съответствие с разпоредбата на член 7 от Регламент (ЕО) № 1394/2007


Представя се описание на физическите характеристики, на действието на продукта и описание на методите за създаване на продукта.


Описва се взаимодействието и съвместимостта между гените, клетките и/или тъканите и структурните компоненти.


3.4.2. Комбиниран лекарствен продукт за модерна терапия, съгласно определението от член 2, параграф 1, буква г) от Регламент (ЕО) № 1394/2007


За клетъчната или тъканната част на комбинирания лекарствен продукт за модерна терапия се прилагат специалните изисквания за лекарствените продукти за терапия със соматични клетки и продукти на тъканното инженерство, посочени в раздел 3.3, а в случая на генетично модифицирани клетки — специалните изисквания за лекар- ствени продукти за генна терапия, посочени в раздел 3.2.


Медицинското изделие или активното имплантируемо медицинско изделие може да бъде неделима част от активното вещество. Когато медицинското изделие или активното имплантируемо меди- цинско изделие е комбинирано с клетките по време на производ- ството си или при прилагането или въвеждането на крайния продукт, клетките се считат за неделима част от крайния продукт.


Представя се информация във връзка с медицинското изделие или активното имплантируемо медицинско изделие (което е неделима част от активното вещество или от крайния продукт), която е релевантна за оценката на комбинирания лекарствен продукт за модерна терапия. Тази информация включва:


а) Информация относно избора и предвидената функция на меди- цинското изделие или имплантируемото медицинско изделие и демонстрация на съвместимостта на изделието с другите компоненти на продукта.


б) Доказателства за съответствието на частта на медицинското изделие със съществените изисквания, определени в приложение I към Директива 93/42/ЕИО на Съвета (1), или за съответствието на частта на активното имплантируемо меди- цинско изделие със съществените изисквания, определени в приложение 1 към Директива 90/385/ЕИО на Съвета (2).


в) Когато е приложимо, доказателства за съответствието на меди- цинското изделие или имплантируемото медицинско изделие с изискванията относно СЕГ/ТСЕ, определени в Директива 2003/32/ЕО на Комисията (3).


г) Когато е приложимо, резултатите от евентуални оценки на частта на медицинското изделие или на частта на активното имплан- тируемо медицинско изделие от нотифициран орган в съот- ветствие с Директива 93/42/ЕИО или Директива 90/385/ЕИО.

(1) ОВ L 169, 12.7.1993 г., стр. 1.

(2) ОВ L 189, 20.7.1990 г., стр. 17.

(3) ОВ L 105, 26.4.2003 г., стр. 18.

Нотифицираният орган, провел оценката, посочена в буква г) от настоящия раздел, представя при поискване на компетентния орган, оценяващ заявлението, всякаква информация, свързана с резултатите от оценката в съответствие с Директива 93/42/ЕИО или Директива 90/385/ЕИО. Това може да включва информация и документи, съдържащи се в съответната оценка на съответ- ствието, когато такива са необходими за оценка на комбинирания лекарствен продукт за модерна терапия като цяло.


4. СПЕЦИАЛНИ ИЗИСКВАНИЯ ПО ОТНОШЕНИЕ НА МОДУЛ 4


4.1. Специални изисквания за всички лекарствени продукти за модерна терапия


Възможно е поради уникалните и разнообразни структурни и биологични свойства на лекарствените продукти за модерна терапия изискванията на част I, модул 4 от настоящото приложение относно фармакологичното и токсикологичното изследване на лекарствените продукти не винаги да бъдат уместни. Техническите изисквания от раздели 4.1, 4.2 и 4.3 по- долу обясняват по какъв начин изискванията на част I от настоящото приложение се прилагат към лекарствените продукти за модерна терапия. Там, където това е целесъобразно, и с оглед на спецификата на лекарствените продукти за модерна терапия са определени и допълнителни изисквания.


Мотивацията за неклинична разработка и критериите, използвани за избор на съответните видове и модели (in vitro и in vivo), се представят и обосновават в неклиничния преглед. Избраният(ите) модел(и) на организми могат да включват животни, които са имунокомпрометирани, нокаутни, хуманизирани или трансге- нетични. Разглежда се използването на хомоложни модели (напр. клетки на мишки, анализирани у мишки) и модели, имитиращи заболявания, особено при проучване на имуногенността и имуно- токсичността.


Освен изискванията от част I се представя безопасността, умест- ността и биосъвместимостта на всички структурни компоненти (като матрици, скелети и изделия) и на допълнителните вещества (като клетъчни продукти, биомолекули, биоматериали и химически вещества), съдържащи се в крайния продукт. Вземат се предвид техните физични, механични, химични и биологични свойства.


4.2. Специални изисквания за лекарствените продукти за генна терапия


С цел определяне на степента и вида на неклиничните изпитвания, необходими за определяне на уместното ниво на неклиничните данни за безопасност, трябва да се отчитат изработката и типът на лекарствения продукт за генна терапия.


4.2.1. Фармакология


а) Представят се проучвания in vitro и in vivo във връзка с пред- лаганата терапевтична употреба (напр. проучвания на фармако- динамиката от типа „доказване на концепцията“), в които са използвани модели и съответните животински видове с цел да се покаже, че секвенцията от нуклеинова киселина достига до предвидената цел (прицелен орган или прицелни клетки) и изпълнява своята предвидена функция (степен на експресия и функционална активност). Дава се продължителността на функцията на секвенцията от нуклеинова киселина и предла- ганата схема на дозиране в клиничните изпитвания.


б) Целева чувствителност: Когато лекарственият продукт за генна терапия е предназначен да има селективна или целево огра- ничена функционалност, се представят проучвания, които да потвърдят спецификата и продължителността на функционал- ността и действието в прицелните клетки и тъкани.


4.2.2. Фармакокинетика


а) Проучванията на биоразпределението включват анализи на персистенцията, клирънса и мобилизацията. Проучванията на биоразпределението освен това се занимават и с риска от предаване на зародишната линия.


б) Заедно с оценката на риска за околната среда се провеждат анализи на вирусоотделянето и риска от предаване на трети страни, освен ако непровеждането им е надлежно обосновано в заявлението въз основа на типа на съответния продукт.


4.2.3. Токсикология


а) Оценява се токсичността на крайния лекарствен продукт за генна терапия. Освен това в зависимост от вида на продукта се вземат предвид индивидуалните анализи на активни вещества и помощни вещества и се оценява ефектът in vivo на продуктите, свързани със секвенция на експресирана нуклеинова киселина, които нямат предназначение по отношение на физиологичната функция.


б) Проучванията за токсичност на единичната доза могат да бъдат съчетавани с фармакологични и фармакокинетични проучвания за безопасност, напр. за анализ на персистенцията.


в) Когато се предвижда продуктът да бъде прилаган на човека в множество дози, се представят проучвания за токсичност при многократен прием. Начинът и схемата на приложение отразяват в голяма степен планираната клинична дозировка. В случаите, когато единичната доза може да доведе до продъл- жителна функционалност на секвенцията на нуклеинова киселина у човека, като вариант се разглеждат проучванията за токсичност при многократен прием. Продължителността на проучванията може да бъде по-голяма от тази на стандартните проучвания за токсичност в зависимост от персистенцията на лекарствения продукт за генна терапия и очакваните възможни рискове. Представя се обосновка на продължителността.


г) Проучва се генотоксичността. Стандартните изпитвания за генотоксичност обаче се провеждат само когато такива са необходими за изследването на конкретен замърсител или компонент на системата за доставка.


д) Проучва се канцерогенността. Не се изискват стандартните проучвания за канцерогенност при гризачи в течение на целия им живот. В зависимост от вида на продукта обаче при съответните in vivo/in vitro модели се оценява туморогенният потенциал.


е) Репродуктивна токсичност и токсичност за развитието Пред- ставят се проучванията на ефектите върху фертилитета и общата репродуктивна функция. В зависимост от вида на продукта се представят проучвания на ембрио-феталната и перинаталната токсичност и проучвания на предаването на зародишната линия, освен ако непровеждането им е надлежно обосновано в заявлението въз основа на типа на съответния продукт.


ж) Допълнителни проучвания за токсичност


— Проучвания на интеграцията: За всеки лекарствен продукт за генна терапия се представят проучвания на интеграцията, освен ако отсъствието на такива проучвания не е научно оправдано, напр. поради това, че секвенциите на нуклеинова киселина няма да проникнат в ядрата на клетките. При лекарствените продукти за генна терапия, за които не се очаква да са способни да се интегрират, не се провеждат интеграционни проучвания, ако данните за биоразпреде- лението сочат риск от предаване на зародишната линия.


— Имуногенност и имунотоксичност: Проучват се потенциалните ефекти на имуногенност и имунотоксичност.


4.3. Специални изисквания за лекарствените продукти за терапия със соматични клетки и за продуктите, получени чрез тъканно инженерство


4.3.1. Фармакология


а) Първичните фармакологични проучвания са достатъчни за доказване на концепцията. Проучва се взаимодействието на продуктите на основата на клетки с обкръжаващата ги тъкан.


б) Определя се количеството продукт, необходимо за постигане на желания ефект/ефективна доза, и в зависимост от вида на продукта, честотата на дозиране.


в) Вторичните фармакологични проучвания се вземат предвид с цел оценка на потенциалните физиологични ефекти, които не са свързани с желания терапевтичен ефект на лекарствения продукт за терапия със соматични клетки и на продукта, получен чрез тъканно инженерство, или на допълнителните вещества, тъй като освен представляващите интерес протеини могат да бъдат секретирани и биологично активни молекули или представляващите интерес протеини могат да имат нежелани целеви местоположения.


4.3.2. Фармакокинетика


а) Не се изискват конвенционалните фармакокинетични проучвания за анализ на абсорбцията, разпределението, мета- болизма и екскрецията. Параметри като жизнеспособност, продължителност на живот, разпределение, растеж, диферен- циация и миграция обаче се изследват, освен ако неизслед- ването им е надлежно обосновано в заявлението въз основа на типа на съответния продукт.


б) При лекарствените продукти за терапия със соматични клетки и продуктите, получен чрез тъканно инженерство, които системно произвеждат биоактивни молекули, се изследва разпределението, продължителността и количеството на експресията.


4.3.3. Токсикология


а) Оценява се токсичността на крайния продукт. Взема се предвид индивидуалното изследване на активните вещества, помощни вещества, допълнителни вещества и на евентуалните свързани с процеса замърсявания.


б) Продължителността на наблюденията може да бъде по-голяма, отколкото при стандартните проучвания за токсичност, а очак- ваният жизнен цикъл на лекарствения продукт, заедно с неговия фармакодинамичен и фармакокинетичен профил се взема предвид. Представя се обосновка на продължителността.


в) Конвенционалните проучвания за канцерогенност и генотоксичност не се изискват, освен по отношение на туморогенния потенциал на продукта.


г) Проучват се потенциалните ефекти за имуногенност и имунотоксичност.


д) При продукти на основата на клетки, които съдържат живо- тински клетки, се разглеждат и свързаните с тях специални проблеми на безопасността като предаване на човека на ксеногенни патогени.


5. СПЕЦИАЛНИ ИЗИСКВАНИЯ ПО ОТНОШЕНИЕ НА МОДУЛ 5


5.1. Специални изисквания за всички лекарствени продукти за модерна терапия


5.1.1. Специалните изисквания на настоящия раздел на част IV са в допълнение на изискванията, определени в част I, модул 5 от настоящото приложение.


5.1.2. Когато клиничното приложение на лекарствени продукти за модерна терапия изисква специална съпътстваща терапия и пред- полага хирургически манипулации, се анализира и описва терапев- тичната процедура като цяло. Представя се информация относно стандартизирането и оптимизирането на тези процедури по време на клиничното им разработване.


Когато медицински изделия, използвани по време на хирургични манипулации за прилагане, имплантиране или поставяне на лекар- ствения продукт за модерна терапия могат да окажат въздействие върху ефикасността или безопасността на същия, се представя информация за тези изделия.


Определят се специализираните експертни познания, необходими за извършване на дейностите по прилагане, имплантиране, поставяне и последващите дейности. Когато е необходимо, се представя планът за обучение на медицинските специалисти по процедурите на употреба, прилагане, имплантиране или поставяне на тези продукти.


5.1.3. Като се има предвид че поради естеството на лекарствените продукти за модерна терапия процесът на тяхното производство може да се промени по време на клиничното разработване, могат да бъдат изискани допълнителни проучвания за доказване на съпо- ставимостта.


5.1.4. По време на клиничното разработване се прави необходимото по отношение на рисковете, възникващи от потенциални инфек- циозни причинители или от използването на материал, получен от животински източници, и на мерките, предприети за тяхното намаляване.


5.1.5. Чрез проучвания за установяване на дозата се определя изборът на доза и схемата на употреба.


5.1.6. Ефикасността на предлаганите индикации се подкрепя с подходящи резултати от клинични изпитвания, използващи клинично значими крайни точки за целевата употреба. При някои клинични състояния може да бъдат изискани доказателства за дългосрочната ефикасност. Представя се стратегията за оценка на дългосрочната ефикасност.


5.1.7. В плана за управление на риска се включва стратегия за дългос- рочното последващо проследяване на безопасността и ефикас- ността.


5.1.8. При комбинираните лекарствени продукти за модерна терапия проучванията за безопасност и ефикасност се проектират за комби- нирания продукт като цяло и се извършват с него.


5.2. Специални изисквания за лекарствените продукти за генна терапия


5.2.1. Проучвания на фармакокинетиката у човека


Проучванията на фармакокинетиката у човека съдържат следните аспекти:


а) проучвания на вирусоотделянето с цел информация относно екскрецията на лекарствения продукт за генна терапия;


б) проучвания на биоразпределението;


в) фармакокинетични проучвания на лекарствения продукт и на частите на генетичната експресия (напр. експресирани протеини или геномни подписи).


5.2.2. Проучвания на фармакодинамиката у човека


Проучванията на фармакодинамиката у човека се занимават с експресията и функцията на секвенцията на нуклеинова киселина след прилагане на лекарствения продукт за генна терапия.


5.2.3. Проучвания за безопасност


Проучвания за безопасност се занимават със следните аспекти:


а) поява на способни на репликация вектори;


б) поява на нови щамове;


в) пресортиране на съществуващи геномни секвенции;


г) неоплазмена пролиферация вследствие на инсерционна мутагенност.


5.3. Специални изисквания относно лекарствени продукти за терапия със соматични клетки


5.3.1. Лекарствени продукти за терапия със соматични клетки, при които механизмът на действие е на основата на производството на дефинирани активни биомолекули


При лекарствените продукти за терапия със соматични клетки, при които начинът на действие е на основата на производството на дефинирани активни биомолекули, се представя фармакокинетичният профил (по-специално разпределение, продължителност и количество на експресия) на тези молекули, ако това е подходящо.


5.3.2. Биоразпределение, персистенция и дългосрочно прикрепване на компонентите на лекарствения продукт за терапия със соматични клетки


По време на клиничното разработване се отделя внимание на биоразпределението, персистенцията и дългосрочното прикрепване на лекарствените продукти за терапия със соматични клетки.


5.3.3. Проучвания за безопасност


Проучванията за безопасност се занимават със следните аспекти:


а) разпределение и прикрепване след приложение;


б) ектопичното прикрепване;


в) онкогенна трансформация и достоверност на клетъчните/- тъканните линии.


5.4. Специални изисквания за продуктите, получени чрез тъканно инженерство


5.4.1. Фармакокинетични проучвания


Когато конвенционалните фармакокинетични проучвания не са релевантни за продуктите, получени чрез тъканно инженерство, по време на клиничното разработване се разглеждат биоразпреде- лението, персистенцията и разграждането на компонентите на получения чрез тъканно инженерство продукт.


5.4.2. Фармакодинамични проучвания


Фармакодинамичните проучвания се разработват и адаптират според спецификата на получените чрез тъканно инженерство продукти. Представят се доказателства за доказване на концепцията и кинетиката на продукта за получаване на целевата регенерация, възстановяване или замяна. Вземат се предвид подхо- дящите фармакодинамични маркери, свързани с целевата функция(и) и структура.


5.4.3. Проучвания за безопасност


Прилага се раздел 5.3.3.



ПРИЛОЖЕНИЕ II


ЧАСТ А


Отменени директиви и последвали изменения в тях (посочени в член 128)


Директива 65/65/ЕИО на Съвета (ОВ 22, 9.2.1965 г.,стр. 369/65)


Директива 66/454/ЕИО на Съвета (ОВ 144, 5.8.1966 г., стр. 2658/66) Директива 75/319/ЕИО на Съвета (ОВ L 147, 9.6.1975 г., стр. 13) Директива 83/570/ЕИО на Съвета (ОВ L 332, 28.11.1983 г., стр. 1) Директива 87/21/ЕИО на Съвета (ОВ L 15, 17.1.1987 г., стр. 36) Директива 89/341/ЕИО на Съвета (ОВ L 142, 25.5.1989, стр. 11) Директива 92/27/ЕИО на Съвета (ОВ L 113, 30.4.1992 г., стр. 8) Директива 93/39/ЕИО на Съвета (ОВ L 214, 24.8.1993 г., стр. 22)

Директива 75/318/ЕИО на Съвета (ОВ L 147, 9.6.1975 г., стр. 1)


Директива 83/570/ЕИО на Съвета


Директива 87/19/ЕИО на Съвета (ОВ L 15, 17.1.1987 г., стр. 31)


Директива 89/341/ЕИО на Съвета


Директива 91/507/ЕИО на Комисията (ОВ L 270, 26.9.1991 г., стр. 32)


Директива 93/39/ЕИО на Съвета


Директива 1999/82/ЕО на Комисията (ОВ L 243, 15.9.1999 г., стр. 7)


Директива 1999/83/ЕО на Комисията (ОВ L 243, 15.9.1999 г., стр. 9)


Директива 75/319/ЕИО на Съвета


Директива 78/420/ЕИО на Съвета (ОВ L 123, 11.5.1978 г., стр. 26)


Директива 83/570/ЕИО на Съвета Директива 89/341/ЕИО на Съвета Директива 92/27/ЕИО на Съвета Директива 93/39/ЕИО на Съвета

Директива 2000/38/ЕО на Комисията (ОВ L 139, 10.6.2000 г., стр. 28) Директива 89/342/ЕИО на Съвета (ОВ L 142, 25.5.1989 г., стр. 14) Директива 89/343/ЕИО на Съвета (ОВ L 142 от 25.5.1989 г., стр. 16) Директива 89/381/ЕИО на Съвета (ОВ L 181, 28.6.1989 г., стр. 44) Директива 92/25/ЕИО на Съвета (ОВ L 113, 30.4.1992 г., стр. 1)

Директива 92/26/ЕИО на Съвета (ОВ L 113, 30.4.1992 г., стр. 5)


Директива 92/27/ЕИО на Съвета


Директива 92/28/ЕИО на Съвета (ОВ L 113, 30.4.1992 г., стр. 13)


Директива 92/73/ЕИО на Съвета (ОВ L 297, 13.10.1992 г., стр. 8)


ЧАСТ Б

Срокове за транспониране в националното право (посочени в член 128)



Директива Крайна дата за
  транспониране
Директива 31 декември
65/65/ЕИО 1966 г.
Директива -
66/454/ЕИО  
Директива 21 ноември
75/318/ЕИО 1976 г.
Директива 21 ноември
75/319/ЕИО 1976 г.
Директива -
78/420/ЕИО  
Директива 31 октомври
83/570/ЕИО 1985 г.
Директива 1 юли 1987 г.
87/19/ЕИО  
Директива 1 юли 1987 г.
87/21/ЕИО  
  1 януари 1992
  г.(1)
Директива 1 януари 1992
89/341/ЕИО г.
Директива 1 януари 1992
89/342/ЕИО г.
Директива 1 януари 1992
89/343/ЕИО г.
Директива 1 януари 1992
89/381/ЕИО г.
Директива 1 януари 1992
91/507/ЕИО г. (2)
  1 януари 1995
  г. (3)
Директива 1 януари 1993
92/25/ЕИО г.
Директива 1 януари 1993
92/26/ЕИО г.
Директива 1 януари 1993
92/27/ЕИО г.
Директива 1 януари 1993
92/28/ЕИО г.
Директива 31 декември
92/73/ЕИО 1993 г.
Директива 1 януари 1995
93/39/ЕИО г. (4)
  1 януари 1998
  г. (5)
Директива 1 януари 2000
1999/82/ЕО г.
Директива 1 март 2000 г.
1999/83/ЕО  
Директива 5 декември
2000/38/ЕО 2001 г.
 
(1).Срок за транспониране,
приложим за Гърция,
Испания и Португалия.
(2) С изключение на раздел
А, точка 3.3 от част ІІ на
приложението.
(3) Срок за транспониране,
приложим се до раздел А,
точка 3.3. от част ІІ на
приложението.
(4) С изключение на член 1,
параграф 6.
(5) Срок за транспониране,
приложима за член 1,
параграф 7.
 


ПРИЛОЖЕНИЕ ІІІ


ТАБЛИЦА НА СЪОТВЕТСТВИЕ


Настояща 65/65/ЕИО 75/318/ЕИО 75/319/ЕИО 89/342/ЕИО 89/343/ЕИО 89/381/ЕИО 92/25/ЕИО 92/26/ЕИО 92/27/ЕИО 92/28/ЕИО 92/73/ЕИО
директива                      
Член 1, Член                    
параграфи 1,параграфи.                    
1-3 1-3                    
Член 1,     Приложение Член 1              
параграф 4       параграфи              
        1 и, 2              
Член 1,                     Член 1
параграф 5                      
Член 1,         Член 1            
параграфи         параграф 2            
6-9                      
Член 1,           Член 1          
параграф 10           параграф 1          
Член 1,     Член                
параграфи     29б,параграф                
11-16     1                
Член 1,             Член 1,        
параграфи             параграф        
17 и 18             2        
Член 1,               Член 1,      
параграф 19               параграф      
                2,второ      
                изречение      
Член 1,                 Член 1,    
параграфи                 параграф    
20-26                 2    
Член 1,     Член 8,                
параграф 27     параграф 1                
Член 1,     Член 10                
параграф 28     параграф 1                
Член 2, Член 2,                    
  параграф 1                    
Член 3, Член 1,                    
параграфи 1 параграфи 4 и                    
и 2 5                    
                       
  Член 2,                    
  параграф 3,                    
  първо тире                    
Член 3, Член 2,                    
параграфи 3 параграф 3                    
и 4 второ и трето                    
  тире                    
Член 3,         Член 1,            
параграф 5         параграф 1            
Член 3,           Член 1,          
параграф 6           параграф 2          
Член 4,         Член 1,            
параграф 1         параграф 3            
Член 4,           Член 1,          
параграф 2           параграф 3          
Член 4, Член 3,втора                    
параграф 3 алинея                    
Член 4, Член 6                    
параграф 4                      
Член 5 Член 2,                    
  параграф 4                    
Член 6, Член 3,                    
параграф 1 параграф 1                    
Член 6,         Член            
параграф 2         2,първо            
          изречение            
Член 7         Член            
          2,второ            
          изречение            
Член 8, Член 4,                    
параграфи 1 параграф 1 i 2                    
и 2                      
Член 8, Член 4,трета Член 1 akapit                  
параграф 3, алинея,точки pierwszy                  
букви a) - д) 1-5                    
Член 8, Член 4,трета                    
параграф 3, алинея,                    
букви е) - и) точки6-8.1                    
Член 8, Член 4,трета                    
параграф алинея,точки                    
3,буквий)- л) 9-11                    
Член 9         Член 3            
Член 10, Член 4,трета                    
параграф 1 алинея,точка                    
  8.2                    
Член 10,   Член 1,                  
параграф 2   параграф 2                  
Член Член 4a,точки                    
11,(i),точки 1-5.3                    
1-5.3                      
Член Член 4a,точка     Член 3              
11,точка 5.4 5.4                    
Член 11, Член                    
точки 5.5-6.4 4a,точки5.5-6.4                    
Член Член 4a,точка                    
11,точка 6.5 6.6                    
Член Член 4a,точка                    
11,точка 7 6.5                    
Член         Член 4            
11,точки 8-9                      
Член 12,     Член 1                
параграф 1                      
Член 12,     Член 2                
параграфи 2                      
и 3                      
Член 13                     Член 6
                      параграф 1
                      i 2
Член 14,                     Член 7
параграфи 1                     параграф 1
и 2                     i 4
Член 14,                     Член 4
параграф 3                     akapit drugi
Член 15                     Член 8
Член 16                     Член 9
Член 17 Член 7                    
Член 18 Член 7a                    
Член 19     Член 4                
Член 20     Член 5                
Член 21 Член 4б                    
Член 22 Член 10,                    
  параграф 2                    
Член 23 Член 9a                    
Член 24 Член 10,                    
  параграф 1                    
Член 25 Член 9                    
Член 26 Член 5         .          
Член 27     Член 8                
Член 28,     Член 9,                
параграф 1     параграф 3                
Член 28,     Член 9,                
параграф 2     параграф 1                
Член 28,     Член 9,                
параграф 3     параграф 2                
Член 28,     Член 9,                
параграф 4     параграф 4                
Член 29     Член 10                
Член 30     Член 11                
Член 31     Член 12                
Член 32     Член 13                
Член 33     Член 14,                
      параграф 1                
Член 34     Член 14,                
      параграфи 2-4                
Член 35     Член 15                
Член 36     Член 15a                
Член 37     Член 15б                
Член 38     Член 15в                
Член 39     Член 14,                
      параграф 5                
Член 40     Член 16                
Член 41     Член 17                
Член 42     Член 18                
Член 43     Член 20,                
      параграф 1                
Член 44     Член 20,                
      параграф 2                
Член 45     Член 20,                
      параграф 3                
Член 46     Член 19                
Член 47     Член 19a                
Член 48     Член 21                
Член 49     Член 23                
Член 50     Член 24                
Член 51,     Член 22,                
параграфи 1     параграф 1                
и 2                      
Член 51,     Член 22,                
параграф 3     параграф 2                
Член 52     Член 25                
Член 53                     Член 3
Член 54                 Член 2    
                  параграф    
                  1    
Член 55                 Член 3    
Член 56                 Член 4    
                  параграф    
                  1    
Член 57                 Член 5    
                  параграф    
                  2    
Член 58                 Член 6    
Член 59                 Член 7    
                  параграф    
                  1 i 2    
Член 60                 Член 5    
                  параграф    
                  1 i Член 9    
Член 61                 Член 10    
                  параграф    
                  1-4    
Член 62                 Член 2    
                  параграф    
                  2 i Член 7    
                  параграф    
                  3    
Член 63,                 Член 4    
параграф 1                 параграф    
                  2    
Член 63,                 Член 8    
параграф 2                      
Член 63,                 Член 10    
параграф 3                 параграф    
                  5    
Член 64                 Член 11    
                  параграф    
                  1    
Член 65                 Член 12    
Член 66         Член 5            
Член 67         Член 6,            
          параграф 1            
Член 68                     Член 2
                      параграф 2
Член 69                     Член 7,
                      параграфи
                      2 и 3
Член 70               Член 2      
Член 71               Член 3      
Член 72               Член 4      
Член 73               Член 5,      
                параграф      
                1      
Член 74               Член 5,      
                параграф      
                2      
Член 75               Член 6,      
                параграф      
                2      
Член 76             Член 2        
Член 77             Член 3        
Член 78             Член 4,        
              параграф        
              1        
Член 79             Член 5        
Член 80             Член 6        
Член 81             Член 7        
Член 82             Член 8        
Член 83             Член 9        
Член 84             Член 10        
Член 85                     Член 9
Член 86                   Член 1,  
                    параграфи  
                    3 и 4  
Член 87                   Член 2  
Член 88                   Член 3,  
                    параграфи  
                    1-6  
Член 89                   Член 4  
Член 90                   Член 5  
Член 91                   Член 6  
Член 92                   Член 7  
Член 93                   Член 8  
Член 94                   Член 9  
Член 95                   Член 10  
Член 96                   Член 11  
Член 97,                   Член 12,  
параграфи                   параграфи  
1-4                   1 и 2  
Член 97,                   Член 12,  
параграф 5                   параграф 4  
Член 98                   Член 13  
Член 99                   Член 14  
Член 100                     Член 6,
                      параграф 3
Член 101     Член 29д                
Член 102     Член 29a                
Член 103     Член 29в                
Член 104     Член 29г                
Член 105     Член 29е                
Член 106,     Член 29ж                
параграф 1                      
Член 106,     Член                
параграф 2     29б,втора                
      алинея                
Член 107     Член 29з                
Член 108     Член 29i                
Член 109           Член 3,          
            параграфи          
            1-3          
Член 110           Член 3,          
            параграф 4          
Член 111,     Член 26 първа                
параграф 1     и втора                
      алинея                
Член 111,       Член 4,              
параграф 2       параграф 1              
Член 111,     Член 26,трета                
параграф 3     алинея                
Член 112 Член 8   Член 27                
Член 113       Член 4,   Член 4,          
        параграф 2   параграф 2          
Член 114,       Член 4,              
параграф 1       параграф 3              
Член 114,           Член 4,          
параграф 2           параграф 3          
Член 115           Член 4,          
            параграф 1          
Член 116 Член 11                    
Член 117     Член 28                
Член 118     Член 29                
Член 119                     Член 4,
                      параграф 1
Член 120   Член                  
    2a,първа                  
    алинея                  
Член 121   Член 2б Член 37a                
Член 122     Член 30                
Член 123     Член 33                
Член 124                     Член 5
Член 125 Член 12   Член 31       Член 4,   Член 11, Член 12,  
              параграф   параграф параграф 3  
              2   2    
Член 126, Член 21                    
първа алинея                      
Член     Член 32                
126,втора                      
алинея                      
Член 127     Член 28a                
Член 128 - - - - - - - - - - -
Член 129 - - - - - - - - - - -
Член 130 - - - - - - - - - - -
Приложение   Приложение                  
I                      
Приложение - - - - - - - - - - -
II                      
Приложение - - - - - - - - - - -
III                      


_________________________

1 ОВ С 368, 20.12.1999 г., стр. 3

2 Становище на Европейския парламент от 3 юли 2001 г. (все още непубликувано в Официален вестник) и Решение на Съвета от 27 септември 2001 г.

3 ОВ 22, 3.2.1965 г., стр. 369/65. Директива, последно изменена с Директива 93/39/ЕИО (ОВ L 214, 24.8.1993 г., стр. 22)

4 ОВ L 147, 9.6.1975 г., стр. 1. Директива, последно изменена с Директива 1999/83/ЕО на Комисията (ОВ L 243, 15.9.1999 г., стр. 9).

5 ОВ L 147, 9.6.1975 г., стр. 13. Директива, последно изменена с Директива 2000/38/ЕО на Комисията (ОВ L 139, 10.6.2000, стр. 28).

6 ОВ L 142, 25.5.1989 г., стр. 14.

7 ОВ L 142, 25.5.1989 г., стр. 16.

8 ОВ L 181, 28.6.1989 г., стр. 44.

9 ОВ L 113, 30.4.1992 г., стр. 1.

10 ОВ L 113, 30.4.1992 г., стр. 5.

11 ОВ L 113, 30.4.1992 г., стр. 8.

12 ОВ L 113, 30.4.1992 г., стр. 13.

13 ОВ L 297, 13.10.1992 г., стр. 8.

14 ОВ L 214, 24.8.1993 г., стр. 1. Регламент, изменен с Регламент (ЕО) № 649/98 на Комисията (ОВ L 88, 24.3.1998 г., стр. 7).

15 ОВ L 265, 5.10.1984 г., стр. 1. Директива, отменена, считано от 13.5.2000 г. с Директива 97/43/Евратом (ОВ L 180, 9.7.1997 г., стр. 22).

16 ОВ L 246, 17.9.1980 г., стр.1. Директива, изменена с Директива 84/467/Евратом (ОВ L 265, 5.10.1984 г., стр.4), отменена, считано от 13.5.2000 г. с Директива 96/29/Евратом (ОВ L 314, 4.12.1996 г., стр. 20).

17 ОВ L 250, 19.9.1984 г., стр. 17. Директива, изменена с Директива 97/55/ЕО (ОВ L 290, 23.10.1997 г., стр. 18).

18 ОВ L 298, 17.10.1989 г., стр. 23. Директива, изменена с Директива 97/36/ЕО (ОВ L 202, 30.7.1997 г., стр. 60).

19 ОВ L 184, 17.7.1999 г., стр. 23.

20 ОВ L 207, 30.7.1986 г., стр. 1.

21 ОВ L 15, 17.1.1987 г., стр.38. Директива, отменена с Директива 93/41/ЕИО (ОВ L 214, 24.8.1993. стр.40.).

22 ОВ L 187, 9.6.1975, стр.23

23 ОВ L 55, 11.3.1995 г., стр. 7. Регламент, изменен с Регламент (ЕО) № 1146/98 (ОВ L 159, 3.6.1998 г., стр.31)

24 ОВ L 358, 18.12.1986, стр.1.

25 OB L 11, 14.1.1978 г., стр.18. Директива, последно изменена с Акта за присъединяване от 1985 г.

26 Компетентните органи могат да изиска също така стойностите на рК и рН, ако счетат тази информация за съществена.

27 ОВ L 15,17.01.1987г., стр.29

28 ОВ L 145, 11.06.1988г., стр.35. Директива, последно изменена и допълнена с Директива 90/18/ЕИО (ОВ L 11,13.01.1990г., стр.37)


Untitled Page